布南色林分散片的處方研究

謝燕萍，吳杏梅（廣東佛山市第一人民醫(yī)院，佛山市 528000）

布南色林分散片的處方研究

謝燕萍＊，吳杏梅（廣東佛山市第一人民醫(yī)院，佛山市 528000）

目的：采用正交試驗(yàn)篩選布南色林分散片的處方。方法：以內(nèi)崩解劑微晶纖維素的用量、填充劑乳糖的用量、外崩解劑羧甲基淀粉鈉的用量、黏合劑羥丙基甲基纖維素溶液的濃度為考查因素，以分散片的崩解時(shí)間、脆碎度和分散均勻性為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行正交試驗(yàn)，確定最佳處方；并對(duì)優(yōu)化的處方進(jìn)行工藝驗(yàn)證及質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果：優(yōu)選處方為含微晶纖維素30%、乳糖50%、羧甲基淀粉鈉0.5%，羥丙基甲基纖維素溶液濃度為2%；所制樣品平均崩解時(shí)間為10.8 s，脆碎度為0.29%，分散均勻性合格，30 min藥物累積溶出百分率超過(guò)75%。結(jié)論：布南色林分散片處方設(shè)計(jì)較為合理。

布南色林；分散片；正交試驗(yàn)法；處方研究；質(zhì)量評(píng)價(jià)

布南色林（Blonanserin）由日本住友制藥株式會(huì)社研發(fā)，2008年4月首次在日本上市。本品為高度選擇性的5-HT2受體和D2受體拮抗藥，對(duì)D1和腎上腺素α1、H1組胺受體和M1膽堿受體親和力較小，臨床主要用于治療非典型性精神病[1，2]。本品上市制劑包括2 mg、4 mg片劑和2%散劑，其成人標(biāo)準(zhǔn)劑量為4 mg，每日2次，飯后服用。分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)。與普通片劑相比，分散片具有分散狀態(tài)佳、崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)少、服用方便等特點(diǎn)[3]。布南色林為難溶性藥物，普通口服劑型的生物利用度較低，制成分散片，不但崩解迅速、吸收快，能有效提高藥物的血藥濃度及生物利用度，且方便臨床用藥，拓展了布南色林的劑型應(yīng)用范圍。基于以上背景，參考日本已上市新藥布南色林片的規(guī)格（每片4 mg），筆者根據(jù)分散片的劑型特點(diǎn)，將臨床上治療非典型性精神病的常規(guī)劑型布南色林片，研制成布南色林的速釋劑型分散片，為臨床治療非典型性精神病提供療效好、使用方便的新劑型，以填補(bǔ)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的空白。

1 儀器與試藥

LC10ATVP型高效液相色譜儀（日本島津公司）；78X型片劑四用測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；ZRS-8型智能溶出測(cè)定儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；ZP-30單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立制藥機(jī)械有限公司）。

布南色林原料藥及對(duì)照品（廣東藥學(xué)院提供，原料藥批號(hào)：2011008，對(duì)照品批號(hào)：100601，純度：均＞99.5%）；布南色林分散片（廣東佛山市第一人民醫(yī)院提供，批號(hào)：100501、100502，規(guī)格：每片4 mg）；其余試藥均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 工藝篩選指標(biāo)的測(cè)定

2.1.1 崩解時(shí)間。參照2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄[4]關(guān)于分散片的測(cè)定項(xiàng)目，在（37±1）℃、1000 mL水中測(cè)定分散片的崩解時(shí)間。

2.1.2 脆碎度。參照2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄[4]關(guān)于脆碎度的測(cè)定項(xiàng)目，測(cè)定布南色林分散片的脆碎度。

2.1.3 分散均勻性。參照2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄[4]關(guān)于分散均勻性的測(cè)定項(xiàng)目，在（20±1）℃、100 mL水中，振搖3 min，應(yīng)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩。

2.2 處方篩選與制備工藝

為篩選適宜的輔料，筆者進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，影響布南色林分散片質(zhì)量的主要因素為內(nèi)崩解劑微晶纖維素（A）、填充劑乳糖（B）、外崩解劑羧甲基淀粉鈉（C）的用量，黏合劑羥丙基甲基纖維素的濃度（D）。本文固定片重為100 mg，壓片壓力5～6 kg，以上述輔料制備布南色林分散片，分散均勻性均達(dá)到要求，因此本研究以片劑的崩解時(shí)間、脆碎度、分散均勻性為指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選4種輔料在處方中的用量，因素和水平見(jiàn)表1。

表1 因素水平表Tab 1 Factors and levels

為了準(zhǔn)確、詳細(xì)地反映各因素的不同水平對(duì)布南色林分散片的崩解時(shí)間和脆碎度的影響，本項(xiàng)目采用綜合平衡法對(duì)正交試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，選出各因素最優(yōu)水平的組合。即對(duì)各處方制備得的布南色林分散片的崩解時(shí)間和脆碎度進(jìn)行評(píng)分，將評(píng)分結(jié)果進(jìn)行加權(quán)相加后得出總分，最后結(jié)合直觀分析得到各因素的最優(yōu)水平。其中評(píng)價(jià)指標(biāo)為：y1是片劑的崩解時(shí)間，其崩解時(shí)限是3 min；y2是片劑的脆碎度，其上限是1%。Y是綜合評(píng)分的結(jié)果：

Y值越大，因素的水平越佳。同時(shí)考察片劑的外觀，優(yōu)選處方。正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab 2 Results of orthogonal tests

表3 方差分析Tab 3 Results of variance analysis

根據(jù)方差分析，A、D 2因素對(duì)指標(biāo)結(jié)果有顯著影響，根據(jù)直觀分析中的極差值，各因素對(duì)布南色林分散片崩解時(shí)間和脆碎度影響的大小順序?yàn)椋篈＞D＞B＞C，各因素的最佳組合應(yīng)為A2B3C2D1，所以確定較優(yōu)的處方組成是微晶纖維素30%、乳糖50%、羧甲基淀粉鈉0.50%，以2%羥丙基甲基纖維素溶液作為黏合劑制軟材，過(guò)30目篩制粒，60℃干燥后過(guò)24目篩整粒，加入顆粒總重量0.5%的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑后壓片即得。

2.3 工藝驗(yàn)證

稱取布南色林4 g，粉碎，依次加入處方量的乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混勻，以2%的羥丙甲纖維素溶液作為黏合劑制軟材，過(guò)30目篩制粒，60℃干燥后過(guò)24目篩整粒，加入硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑后壓片即得，片重100 mg，硬度5.5～7.0 kg，連續(xù)試制3批。

制備的布南色林分散片，采用“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定各指標(biāo)。結(jié)果顯示，平均崩解時(shí)間為10.8 s，平均脆碎度為0.29%；把布南色林分散片置于（20±1）℃、100 mL水中，振搖3 min，全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩，表明其分散均勻性合格。

2.4 含量測(cè)定

2.4.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。色譜柱：Kromasil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-甲醇-25 mmol·L－1的磷酸二氫鈉溶液（內(nèi)含25 mmol·L－1庚烷磺酸鈉，pH＝3.0）＝35∶30∶35；流速：1 mL·min－1；檢測(cè)波長(zhǎng)：246 nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20 μL。取“2.4.2”～“2.4.4”項(xiàng)下3種溶液進(jìn)樣分析，結(jié)果，供試品中布南色林峰能達(dá)到基線分離，理論板數(shù)按布南色林峰計(jì)應(yīng)不低于2000，色譜詳見(jiàn)圖1。

2.4.2 對(duì)照品溶液的制備。精密稱取布南色林對(duì)照品10.32 mg置于50 mL容量瓶中，加流動(dòng)相溶解，并稀釋至刻度，得到0.2064 mg·mL－1的對(duì)照品貯備液。再精密量取1 mL對(duì)照品貯備液置于25 mL容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度得8.256 μg·mL－1的對(duì)照品溶液。

2.4.3 供試品溶液的制備。取布南色林分散片20片，精密稱定，研細(xì)。精密稱取適量（約相當(dāng)于布南色林10 mg），置于50 mL容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液1 mL置于25 mL容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，即得供試品溶液。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.4.4 空白供試品溶液的制備。取處方比例輔料，按布南色林分散片制備工藝制得空白片，再按“2.4.3”項(xiàng)下制備方法制得空白供試品溶液。

2.4.5 線性關(guān)系考察。精密吸取布南色林對(duì)照品溶液5、10、15、20、25 μL注入液相色譜儀，按上述色譜條件測(cè)定布南色林色譜峰面積，以布南色林進(jìn)樣量（X）為橫坐標(biāo)，峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：Y＝14793 789.7X－15708.4（r＝0.9999）。結(jié)果表明，布南色林進(jìn)樣量在0.04128～0.2064 μg范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.4.6 重復(fù)性試驗(yàn)。取同一批供試品（批號(hào)：100501）6份，按“2.4.3”項(xiàng)下的方法制備6份供試品溶液，并按照“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定。結(jié)果布南色林的平均含量是每片4.01 mg，RSD＝0.7%，表明此法重復(fù)性好。

2.4.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)。上述供試品溶液分別在0、2、4、8、12、24 h進(jìn)樣20 μL測(cè)定，峰面積的RSD＝0.6%（n＝6），表明供試品溶液在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.4.8 進(jìn)樣精密度試驗(yàn)。取布南色林對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)定布南色林的峰面積，RSD＝0.4%，表明進(jìn)樣精密度良好。

2.4.9 定量限測(cè)定。取布南色林對(duì)照品溶液稀釋至信噪比為10∶1時(shí)的相應(yīng)濃度，進(jìn)樣測(cè)定，結(jié)果定量限為8 ng，滿足定量的要求。

2.4.10 加樣回收率試驗(yàn)。精密稱定布南色林分散片（批號(hào)：100502）粉末適量（相當(dāng)于布南色林5 mg），分別置于50 mL容量瓶中。再精密量取布南色林對(duì)照品貯備液（1.008 mg·mL－1）5 mL分別加至上述50 mL容量瓶中，加甲醇適量，超聲使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液1 mL置于10 mL容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，即得供試品溶液。按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件，測(cè)定布南色林的峰面積，計(jì)算其平均回收率為100.1%，RSD＝0.5%，詳見(jiàn)表4。

表4 回收率試驗(yàn)結(jié)果Tab 4 Results of recovery test

2.4.11 樣品含量測(cè)定。取布南色林分散片20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于布南色林10 mg），置于50 mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，搖勻，濾過(guò)。取續(xù)濾液1 mL置于10 mL容量瓶中，加甲醇稀釋并定容至刻度，即得供試品溶液。照“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定布南色林的含量，結(jié)果布南色林分散片中布南色林平均標(biāo)示含量為99.7%。

2.5 體外溶出度考察

取本品，照溶出度測(cè)定法（第三法）[4]以900 mL、pH為1.2的鹽酸溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為50 r·min－1，依法操作，于5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60 min時(shí)，取溶液適量，過(guò)濾，取濾液作為供試品溶液；另取于105℃干燥至恒重的布南色林對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含10 μg的溶液作為對(duì)照品溶液，照“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件，進(jìn)樣量為100 μL，分別測(cè)定布南色林的含量，計(jì)算每片溶出量。結(jié)果顯示，30 min累積溶出百分率超過(guò)75%，繪制溶出曲線如圖2。

圖2 布南色林分散片溶出曲線（n＝6）Fig 2 Dissolution curve of Blonanserin dispersible tablets（n＝6）

3 討論

該分散片規(guī)格主要系參考日本已上市新藥布南色林片的規(guī)格4 mg。為了便于壓片成形，需要加入一定量的賦形劑。為了使片劑遇水后能盡快地崩解成小顆粒并形成均勻的混懸液，試驗(yàn)中對(duì)填充劑、崩解劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑和助流劑等輔料進(jìn)行了篩選。根據(jù)輔料選擇的基本原則，所選輔料均應(yīng)與主藥無(wú)相互作用，有藥用標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定性好。此外，填充劑應(yīng)無(wú)吸濕性，流動(dòng)性和可壓性好；崩解劑的親水性、吸水性及膨脹性應(yīng)較好，具有優(yōu)良的可壓性和流動(dòng)性；黏合劑應(yīng)在水或乙醇溶液中能形成具有黏性的膠體溶液；潤(rùn)滑劑則應(yīng)具有潤(rùn)滑、抗黏、助流作用。

本文選用羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，羥丙基甲基纖維素為黏合劑，所制成的布南色林分散片的分散均勻性均符合要求，所以在處方篩選中只以崩解時(shí)間和脆碎度為指標(biāo)，正交試驗(yàn)法篩選處方。

布南色林為難溶性有機(jī)堿性藥物，服藥劑量小。本研究根據(jù)布南色林的理化性質(zhì)制備了分散片，結(jié)果其崩解及溶出均較迅速。處方中選擇微晶纖維素作為內(nèi)崩解劑，具有內(nèi)崩解功能，同時(shí)還具有填充、助流作用；選用乳糖為填充劑，因?yàn)槿樘蔷哂辛己玫奶畛湫Ч约傲鲃?dòng)性良好的特性，制片過(guò)程的工藝適應(yīng)性強(qiáng)；而外崩解劑中以羧甲基淀粉鈉崩解效果尤為突出。

本文在預(yù)試驗(yàn)過(guò)程中，曾以15%的淀粉漿為黏合劑制備布南色林分散片，但制備的布南色林分散片崩解較難且崩解后形成的粒子很粗，較難通過(guò)2號(hào)篩，所以予以淘汰，最終選用羥丙基甲基纖維素為黏合劑。

經(jīng)紫外掃描，布南色林的最大吸收波長(zhǎng)是在207 nm處，246 nm是布南色林的第2大吸收波長(zhǎng)，因?yàn)?07 nm接近末端吸收，所以本文采用246 nm波長(zhǎng)測(cè)定布南色林分散片的含量及溶出度。

[1] 王俊芳，王小妹，王哲烽，等.布南色林的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40（4）：247.

[2] 王曉潔，朱忠華.抗精神分裂癥藥布南色林的合成[J].科教文匯，2007，12（4）：219.

[3] 彭禮明.分散片處方、工藝特點(diǎn)及其進(jìn)展[J].藥品評(píng)價(jià)，2005，2（3）：230.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄6、83、89.

Study on the Formula of Blonanserin Dispersible Tablets

XIE Yan-ping，WU Xing-mei（Foshan Municipal First Hospital of Guangdong Province，F(xiàn)oshan 528000，China）

OBJECTIVE：To optimize the formula of Blonanserin dispersible tablets by orthogonal experiment.METHODS：The formula of tablets was optimized by orthogonal experiment using the amount of microcrystalline cellulose，lactose，sodium carboxymethyl starch and the concentration of hydroxypropyl methyl cellulose as factors and with disintegrating time，friability and the dispersibility homogenization as indices.The optimized preparation technology was verified，the quality of tablets was evaluated. RESULTS：The optimal formula was as follows：the proportions of microcrystalline cellulose，lactose，the sodium carboxymethyl starch and concentration of hydroxypropyl methyl cellulose were 30%，50%，0.5%and 2%respectively.The average disintegrating time was 10.8 s and friability was 0.29%，it was good in dispersibility homogenization.The accumulative dissolution rate was over 75%within 30 min.CONCLUSION：The formula of Blonanserin dispersible tablets is reasonable.

Blonanserin；Dispersible tablets；Orthogonal experiment；Formula study；Quality evaluation

R943；R971+.4

A

1001-0408（2011）13-1193-04

＊主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：020-38254482。E-mail：ZhuCaiYan163@163.com

2010-06-11

2010-09-01）