基于巰基-炔的“點擊”化學研究進展

蔡 雷，熊興泉，唐忠科，徐源鴻

（華僑大學材料科學與工程學院，福建省高校功能材料重點實驗室，福建 廈門 361021）

進展與述評

基于巰基-炔的“點擊”化學研究進展

蔡 雷，熊興泉，唐忠科，徐源鴻

（華僑大學材料科學與工程學院，福建省高校功能材料重點實驗室，福建 廈門 361021）

“點擊”化學由于具有原料易得、反應條件溫和、高的產率和選擇性等特點，已受到人們的廣泛關注。巰基-炔反應是近年來被證實的一種新型“點擊”反應，具有簡單、高效以及通用等特性。本文綜述了“點擊”化學的定義、特點、發展歷程及應用，系統介紹了巰基-炔“點擊”反應的機理及其在制備功能分子和表面修飾方面的研究進展，主要包括樹枝狀聚合物、超支化聚合物、網狀聚合物、功能材料等的制備和材料的表面改性。最后對巰基-炔“點擊”反應的發展前景進行了展望。

“點擊”化學；巰基-炔反應；功能聚合物；表面修飾

隨著人們生活水平的不斷提高和科學技術的發展，傳統材料已逐漸不能滿足生產力的需求，新材料由于具有優良的力學、熱學、聲學、光學等性質成為近年來的研究熱點。材料科學與化學、物理、生物、信息技術等學科的交叉滲透為人們提供了設計和開發新材料的全新思路。對于高性能功能材料的迫切需求，需要發展一系列高效率的新反應、新技術。

自2001年Sharpless等[1]提出了“點擊”化學的概念，它已成為最近幾年迅速發展的新技術，在很多應用領域得到了長足發展。其主要特征為：①原料來源廣，適用范圍廣；②反應條件溫和，對水和氧不敏感；③區域和立體選擇性好；④高產率得到產品，產品易純化；⑤反應快速，操作簡單。一般而言，較為典型的“點擊”反應包括以下幾種：①Cu（I）催化的疊氮-炔反應（CuAAC）；②自由基引發的巰基-烯反應；③自由基引發的巰基-炔反應。具體見圖1。

目前，文獻報道最多且應用最多的“點擊”反應是CuAAC反應[2-3]。近年來，催化劑體系的研究成為該反應的一個研究熱點，出現了基于Ru、Pt、Pd、Ni等過渡金屬的催化劑體系[4-6]甚至不用金屬催化的反應體系[7-8]。它們在區域選擇性、縮短反應時間等方面對反應進行了優化。然而，CuAAC反應由于使用 Cu（I）作催化劑，會使制備出的產物中殘留重金屬Cu，從而在很大程度上限制了該反應的應用。

巰基-烯反應[9-11]的“點擊”化學特性已被人們發現，其在制備功能性聚合物[12-15]和表面修飾[16-20]等方面有了非常廣泛的應用。這類反應不僅原料易得，更為重要的是只需利用加熱或光照條件產生自由基即可使反應簡單、高效地進行。解決了CuAAC反應中Cu具有生物毒性而不利于將該反應應用到藥物以及載體制備等領域的問題[21]。

巰基-炔加成反應則是從巰基-烯反應中派生出來，并比巰基-烯反應在某些方面更為優越的一種“點擊”反應。如通過巰基-炔反應相對巰基-烯反應制得的聚合物網絡具有較高的交聯密度和玻璃化轉變溫度等。自由基引發的巰基-炔加成反應早在20世紀四五十年代就曾被報道[22-24]，當時僅用于有機小分子化合物的合成。然而，由于該類反應有著較易實現的反應條件、高的反應效率等特點，最近引起了材料科學家們的廣泛關注。從反應機理（圖2）可以看出，1.0 mol炔可以與2.0 mol巰基發生加成反應，故巰基-炔加成反應比巰基-烯加成反應引入了更多的官能團。本文重點介紹近期發表的關于將巰基-炔反應應用于高分子科學以及材料學領域的最新研究成果。

圖1 “點擊”反應類型

圖2 巰基-炔反應機理

1 巰基-炔“點擊”反應在制備功能聚合物中的應用

1.1 樹枝狀聚合物的制備

樹枝狀聚合物由于結構與功能具有可調控性，同時具有精確的納米構造，可以廣泛應用于藥物載體、納米級生物傳感器、納米級催化劑、有機發光二極管、太陽能電池等[25]。其傳統合成方法有發散法和收斂法。

2009年，Chen等[26]采用發散法，通過結合巰基-炔“點擊”反應以及酯化反應，高效率地合成了結構完美的聚酯型樹枝狀分子。該課題組選用具有3個炔基的1,3,5-三苯甲酸三丙炔酯（TTT）作為核心，與 1-巰基丙二醇發生巰基-炔加成反應。1mol炔基定量地與 2mol巰基反應，得到的第一代樹枝狀化合物外圍具有12個羥基，第二代具有48個羥基，第三代具有192個羥基（圖3）。他們還發現樹枝狀化合物的尺寸為2～4 nm，與傳統的聚酰胺-胺（PAMAM）類似。此外，他們還將第一代具有12個炔基的樹枝狀分子與巰基乙酸反應得到含 24個羧基的外圍，并考察了其對抗癌藥物順鉑（CDDP）的載藥能力，發現其載藥量為1.37 mmol/g，為理論值（1.59 mmol/g）的86%。研究表明，通過該類型的巰基-炔“點擊”反應與酯化反應相結合的循環合成手段能得到一系列單分散且具有高的功能活性的樹枝狀化合物。與巰基-烯“點擊”反應相比，一個炔基可同時與兩個巰基反應，因而由該反應制備樹枝狀分子或聚合物的效率更高。

1.2 超支化聚合物的制備

圖3 巰基-炔反應制備功能性樹枝狀聚合物

圖4 巰基-炔反應制備超支化聚合物

超支化聚合物的結構不如樹枝狀化合物完美，具有一定的相對分子質量分布，分子具有類似球形的緊湊結構，流體力學回轉半徑小，分子鏈纏結少，所以相對分子質量的增加對黏度影響較小而且分子中帶有許多官能性端基，對其進行修飾可以改善其在各類溶劑中的溶解性，可以得到功能材料。一般，采用一步聚合的方法來合成該類聚合物。

2009年，Konkolewicz等[27]通過研究證實巰基-炔“點擊”反應中炔基與第一分子巰基的加成是整個“點擊”反應的速控步，而第二步加成速率極其快。他們采用一系列兼有巰基和炔基的功能性分子（統稱為AB2型單體）制備超支化聚合物（圖4）。在室溫條件下經紫外光照射，AB2型單體發生“點擊”反應。如 3-巰基丙酸丙炔基酯（PYMP）光聚合，反應進行十分迅速，10 min內轉化率達70%，90 min內達99%。另外，他們還發現經過巰基-炔加成反應得到的超支化聚合物的支化度（DB）幾乎與樹枝狀化合物相等，即接近于1。圖4中R基團既可以是小分子片段，也可以是大分子片段，甚至是生物大分子，這就拓展了巰基-炔“點擊”反應的應用范圍。因此，可以通過變換R基團設計并高效合成出大量DB≈1的目標產物。

最近，Liu等[28]報道了利用AB2型大分子單體制備超支化聚（ε-己內酯）（HPCLs）和超支化聚準輪烷（HPPRs）的研究。他們將α-巰基和ω-炔基封端的聚（ε-己內酯）PA-PCL-SH在引發劑存在和光照條件下，經巰基-炔“點擊”反應得到 HPCLs。GPC分析發現HPCLs的分子量隨反應時間或產率而升高，Mw比Mn增長較快，導致聚合物分散度變大。當產率達到70%以上時會發生交聯，使得分子質量減小。當 PA-PCL-SH骨架完全被α-環糊精（α-CD）包裹形成剛性聚準輪烷（PPR）后，則不會發生交聯。差示掃描量熱法（DSC）和廣角 X射線衍射（WAXD）分析HPCLs的最大熔點、結晶點和結晶度隨分子量增大而減小。因此，可以便捷地通過改變反應時間來控制HPCLs和HPPRs的物理性質。這就為制備具有炔基外圍的基于聚（ε-己內酯）的生物可降解材料建立了一個高效通用的平臺，炔基還可以通過巰基-炔或疊氮-炔等“點擊”反應加以修飾。

1.3 網狀聚合物的合成

一般來說，聚合物交聯后，其力學性能、熱穩定性、耐磨性、耐溶劑性及抗蠕變性都有不同程度的提高。Fairbanks等[29]提出了一種巰基-炔“點擊”反應合成聚合物網絡的策略，它既可增加單體功能性，同時又避免了伴隨的分子量增加，是一種“升級”的逐步增長機理反應。他們利用 1,9-癸二炔（DDY）與四（3-巰基丙酸）季戊四醇酯（PETMP）之間發生巰基-炔聚合反應得到聚合物網絡，考察了其動力學和機理過程。他們認為：第一步巰基與炔的加成速率只有第二步巰基與烯基中間體加成速率的 1/3，第一步巰基與炔的加成反應為整個反應的速控步。另外，他們還通過實驗證實第一步巰基與炔的反應速率幾乎完全取決于巰基的濃度。最后，他們還利用 DDY-PETMP與丁二醇二乙烯基醚（BDDVE）-PETMP的正交實驗證明了巰基-炔聚合反應得到的聚合物網絡比巰基-烯得到的具有更高的交聯密度、玻璃化轉變溫度和彈性模量，表現出更為優良的力學、物理和化學性能。在這些層面上，巰基-炔“點擊”反應比巰基-烯“點擊”反應具有更大的優勢，其對活性殘基的后聚修飾也為其開辟了廣闊的應用前景。

2009年，Chan等[30]采用二硫醇和二炔化合物在光照下進行巰基-炔“點擊”反應。由于S的固有原子折射率比構成有機物的基本元素C、H、N、O等的大，所以交聯網絡中S的含量越多，其折射率也就越大。研究表明，可以通過調節聚合物網絡中S的含量來控制其折射率在1.57～1.66內變化。另外，交聯網絡密度與S的含量也呈線性關系，S的含量越高，交聯網絡密度越大。1 mol炔基能定量與2 mol巰基發生“點擊”反應，使得通過其制得的聚合物網絡密度遠比由通過巰基-烯“點擊”反應制備的要大。

圖5 多功能炔衍生物的結構

最近，Chan等[31]還將分別含有2、3、4個巰基的化合物2THIOL、3THIOL、 4THIOL用丙烯酸丙炔基酯修飾，通過巰基-烯鍵之間的邁克爾加成反應得到分別含有2、3、4個炔基的化合物2YNE、3YNE、4YNE（圖 5）。然后其再與多巰基化合物在溫和條件和 1%光引發劑的作用下，經紫外光照射發生巰基-炔“點擊”反應，經DSC和動態熱機械法（DMTA）分析顯示，得到了單一均相的交聯網絡。另外，紅外數據顯示，隨著單體官能團增多，巰基-炔聚合速率下降。

1.4 連續反應制備功能材料

功能材料是指那些具有優良的電學、磁學、光學、熱學、聲學、力學、化學、生物醫學功能以及具有特殊的物理、化學、生物學效應，能完成功能相互轉化，主要用來制造各種功能元器件而被廣泛應用于各類高科技領域的高新技術材料。

2009年，Chan等[32]報道了通過有機膦催化的巰基-烯反應和光引發的巰基-炔反應串聯使用來制備功能性高的高支化度的聚合物（圖6）。值得注意的是，巰基在親核體如二甲基苯基膦（Me2PPh）存在的條件下只會與活化的C=C雙鍵發生加成，而對于C≡C叁鍵則顯示惰性。使用不同的巰基化合物與丙烯酸炔丙基酯發生巰基-烯/巰基-炔反應，則可以合成出大量的功能材料。

圖6 巰基-烯/巰基-炔連續反應制備功能聚合物

圖7 RAFT聚合與邁克爾巰基-烯/巰基-炔連續反應制備功能聚合物

一般來說，聚合物的最低臨界共溶溫度（LCST）可以通過對該聚合物的特異性修飾加以調控。Yu等[33]從位點專一的角度對結構明確的聚合物進行修飾。首先，通過可逆加成-斷裂鏈轉移活性自由基聚合（RAFT）得到單或雙官能團封端的聚合物，再利用巰基-邁克爾加成反應和巰基-炔反應實現對該聚合物LCST的有效調控，具體如圖7所示。

最近，這種巰基-α,β-不飽和酯的邁克爾加成反應和巰基-炔反應串聯使用的新方法已被拓展到生物醫藥領域。如溫敏聚合物聚二乙基丙烯酰胺（PDEAm）的LCST為33 ℃，通過上述方法在其末端修飾一個炔基，PDEAm-yne與含有4個巰基的聚乙二醇（PEG）發生共聚反應，形成了連有PDEAm分支的溫敏網狀聚合物水凝膠。

1.5 制備具孔和無孔的功能性聚合物微球

具孔和凝膠型（無孔）聚合物微球在許多應用領域扮演著重要角色。如固基催化、離子交換、酶的固定化、固相萃取（SPE）、高效液相色譜（HPLC）、凝膠滲透色譜（GPC）、凈化-固相有機合成（SPOS）、固相肽合成（SPPS）。一般來說，剛性好、孔率高、尺寸單分散性好、活性官能團數量可控的功能微球更受人們的親睞。

由于巰基-炔“點擊”反應非常高效，底物幾乎定量轉化。因此，制備功能性聚合物微球，需要借助一定的工藝設備和流程。Prasath等[34]用一種自制的微觀流體裝置，成功制得了含有氨基、羥基以及羧基的功能性聚合物微球。若在反應過程中加入致孔劑（如二甲苯）則得到尺寸和球型單分散的微粒。他們還報道了大孔微球的表面積的最大值為 35.6 m2/g。光學和掃描電鏡（SEM）圖像顯示，微球為210～600 μm的單分散性球形顆粒。他們還利用9-芴-甲氧基酰基（Fmoc）保護的方法考察了微球對氨基和羥基的負載能力，得出負載量分別為0.23～0.69 mmol/ g 和 0.24～0.64 mmol /g。

2 巰基-炔“點擊”反應在合成生物分子中的應用

肽是由氨基酸之間脫水縮合而成的蛋白質分子上一個特定的功能片段，是涉及生物體內多種細胞功能的生物活性物質。傳統合成方法主要有：酸法、堿法、電法、人工嫁接法以及基因表達法等。

眾所周知，半胱氨酸分子結構中含有巰基官能團，為將其引入“點擊”化學領域提供了可能。基于此，Aimetti等[35]提出了一種新穎的多肽合成方法（圖 8）。即通過光引發的巰基-炔“點擊”反應將連有巰基的線性或環形 Arg-Gly-Asp（RGD）以共價鍵的方式鍵合到連有炔基的肽鏈上。RGD衍生物的生物活性能阻止纖維蛋白原與糖肽 IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）結合。環肽可以利用 MBHA Rink Amide樹脂在固相中通過巰基-烯“點擊”反應制得。

圖8 巰基-炔反應合成多肽

“點擊”反應中肽不需要特定保護，溶劑的選擇取決于某一特定濃度（約0.2 mol/L）的肽在其中的溶解度，即肽與線性RGD和環形RGD的反應分別在水和DMF中進行。光引發劑的選擇則是基于其在溶液中的溶解度，上述反應分別選用 2,4,6-三甲基苯甲酰苯基磷酸鋰（LAP）和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮（DMPA）。反應進行得十分迅速（約20 min），其中前者的反應產率達到77%～84%。另外，Conte等[36]通過“一鍋二步”法先將含有半胱氨酸的肽炔丙基化，再在溫和條件下與巰基葡萄糖發生巰基-炔“點擊”反應（圖9）。這個反應不僅能應用于分子量較小的肽，而且對分子量較大的多肽甚至蛋白質同樣適用。但前提是這些物質必須含有半胱氨酸片段。通過這種方法制得的糖肽和糖蛋白被應用于糖生物分子檢測器以及各種藥物試劑，如水基抗癌疫苗。

一般來說，合成具有生物活性的糖聚物往往需要經歷諸如基團保護、分離純化等復雜、繁瑣的過程。2010年，Semsarilar等[37]首次報道了利用三甲基硅基保護的丙烯酸炔丙基酯與二甲基丙烯酸乙二醇酯（EGDMA）通過聚合技術制備了高度支化且可“點擊”的聚合物骨架，然后經過去保護、巰基-炔后聚修飾等步驟得到支化糖聚物（圖10）。引入巰基-炔“點擊”反應后，使反應歷程大大縮短。這種合成支化糖聚物的便捷方法為其在生物醫藥領域的應用提供了機會，并能獲得更為理想的效果。

3 巰基-炔“點擊”反應在表面修飾中的應用

“點擊”化學模塊化的特點使得巰基-炔反應不僅在聚合物制備方面有比較廣泛的應用，在材料表面改性方面也越來越受到人們的關注。Hensarling等[38]將巰基-炔反應應用到表面工程學領域。他們先將炔基修飾到硅底物上，再與巰基化合物在光照條件下發生“點擊”反應，制得了大量功能性、圖形化、多組分的聚合物刷表面。同時，還論證了巰基-炔反應可以在外界空氣存在的條件下應用于表面修飾，反應快速且高效。

另外，Wendeln等[39]通過微觀接觸法（μCp）將巰基-炔反應應用到圖形化領域。首先，將酯基修飾到硅或玻璃底物上，然后用HCl溶液將酯基水解得到羧基，再與炔丙基胺脫水縮合生成炔基封端的自組裝單層（SAMs）。當表面涂有硫醇的乙醇溶液的聚二甲基硅烷（PDMS）模板與SAMs接觸時，在 DMPA作用下經紫外光照射即可得到圖形化的表面。

圖9 巰基-炔反應合成糖肽

圖10 RAFT共聚與巰基-炔反應結合制備糖聚物

4 其 它

巰基-炔“點擊”反應的諸多優點使得其應用領域不斷在拓展，人們的思路也越來越開放。2010年，Zhou等[40]將超分子的概念引入到了巰基-炔“點擊”反應的應用當中，取得了很好的效果。他們先將雙巰基功能化的開鏈冠醚與具有啞鈴狀結構的季胺鹽通過超分子作用，形成二者的絡合物，然后再在光催化條件下進行巰基-炔之間的“點擊”反應，制得了具有精巧內鎖結構的輪烷，可應用于分子開關等領域（圖11）。

另外，Jim等[41]從對催化劑的研究方向上入手，創造性地將有機銠或仲胺作為催化劑催化二巰基-二炔聚合反應，并成功制得了聚（乙烯基硫醚）。這種方法得到的聚合物和其它通過巰基-炔聚合得到的產物有一個明顯不同之處就在于：第一分子與炔基加成后，會保持烯基硫醚的結構而不繼續與第二分子巰基加成，并且為 100%反式構型。此外，當二炔化合物為二炔丙基酸酯時，在仲胺催化下得到了81%的順式構型產物。目前，對巰基-炔“點擊”反應催化劑體系的研究還很少，因此在該方面的研究勢必成為今后的另一個研究熱點。

5 結 語

綜上所述，基于巰基-炔之間的“點擊”反應已在功能聚合物制備、表面修飾和特殊拓撲結構制備等領域有了廣泛的應用。由于其具有“點擊”反應的一般特征，被認為是新材料開發與制備的一種簡單、高效、通用的有力工具。因此，巰基-炔作為一種新型“點擊”反應類型具有非常大的發展潛力。對于其將來的應用，人們可以借鑒疊氮-炔甚至是巰基-烯反應來促進巰基-炔在各應用領域的發展。然而，與疊氮-炔以及巰基-烯之間的“點擊”反應相比，人們對于該類“點擊”反應的研究尚處于初級階段，仍然存在著許多亟待解決的問題。

圖11 巰基-炔反應制備輪烷

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Research progress of thiol-yne click chemistry

CAI Lei，XIONG Xingquan，TANG Zhongke，XU Yuanhong
（College of Materials Science and Engineering，Huaqiao University，The Key Laboratory for Functional Materials of Fujian Higher Education，Xiamen 361021，Fujian，China）

Click chemistry has already

extensive attention owing to its obvious characteristics，such as readily available starting materials，moderate reaction conditions，high yields and selectivity. Thiol-yne coupling reaction has been recently demonstrated as a novel click reaction，owning to the features of simplicity，high efficiency and versatility，moderate reaction conditions，and a single product. Herein，the definition，characteristics，history as well as applications of click chemistry are reviewed. The mechanism of thiol-yne reaction and the advance in the preparation of functional polymers and surface modification based on this reaction are discussed，including not only synthesis of dendrimers，hyperbranched polymers，networks，functional materials，biomolecules and supramolecules，but also surface modification of materials. The prospects of thiol-yne reaction are also presented.

click chemistry；thiol-yne reaction；functional polymers；surface modification

O 636.1

A

1000-6613（2011）09-1982-08

2011-04-08；修改稿日期2011-04-27。

國家自然科學基金（21004024）、福建省自然科學基金（2010J01041）及福建省杰出青年基金培育計劃專項（JB-SJ1002）項目。

蔡雷（1987—），男，碩士研究生。聯系人：熊興泉，博士，碩士生導師，從事功能高分子材料研究。E-mail xxqluli@hqu.edu.cn。