女性圍絕經期健康大講堂(之四)

雌激素補充療法的過去、現在及未來（上）

雌激素主要來源于卵泡內膜細胞和卵泡顆粒細胞。在卵泡發育過程中，先經促黃體生成激素（LH）刺激卵泡內膜分泌睪酮，再經顆粒細胞在卵泡刺激素（FSH）刺激下轉化為雌二醇，即“雙細胞雙促性素作用模式”。此外腎上腺皮質、胎盤和雄性動物睪丸也有分泌。美國醫生威爾遜（wilson）在《永恒的女性》中寫道：“女性在50 歲左右的時候，會失去卵泡、卵細胞、雌激素，這是一場突如其來的災難。但是雌激素可以拯救她們，有了雌激素，乳房和生殖器就不會萎縮，女人不會變得遲鈍，不會失去魅力，她們會生活得更愉快。”

對于女性圍絕經期綜合征，只要補充一定量的雌激素，是完全可以很好地控制其相關癥狀，這就是所謂的雌激素替代療法(雌激素補充治療或簡稱激素治療，英文縮寫HRT 或RT)。因此，臨床上一般使用雌激素補充（替代）療法來治療女性更年期綜合征。有人說女性雌激素補充療法可以使婦女留住青春，是仙方；也有人認為女性雌激素補充療法會引起癌癥，是毒藥。幾十年來，不同的臨床觀察和研究結果在影響著人們的看法，也在改變著女性雌激素補充療法的命運。

雌激素補充療法的誕生

自從1942 年制藥業歷史上的傳奇性藥物倍美力（Premarin）（惠氏藥廠生產，一種天然結合雌激素，提取自懷孕母馬尿液的雌酮）被美國FDA 批準用于治療更年期綜合征，能明顯緩解婦女更年期綜合征，開始了雌激素補充（替代）療法（HRT）的傳奇經歷。威爾遜（wilson）的暢銷書《永恒的女性》令雌激素替代療法變得家喻戶曉。全美1/3 的50 歲以上婦女均選擇服用倍美力，令這款藥物盤踞暢銷藥物排行榜長達數10 年。雌酮變成了雌激素的代名詞，是為婦女驅逐“魔鬼”，帶來快樂的“天使”。雌酮不僅僅用于緩解潮熱的治療，也作為雌激素替代物長期應用。

為什么幾十年來女性補充的卻是孕馬雌酮呢？那是因為口服雌二醇不能被利用，易被腸道微生物和肝臟分解。在生育期，雌酮是雌二醇主要的氧化產物，雌酮也可以再轉化成雌二醇。雌酮活性只占雌二醇活性的1/10。分子式為C18H22O2，3-羥雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，多數在肝臟和硫酸鹽結合成硫酸雌酮經腎臟排出體外。E.A.Doisy與A.F.J.Butenandt 在1929 年 各 自 獨立地首次從妊娠馬尿中以結晶狀態提制出來。

雌激素補充療法因致癌被放棄

上世紀70 年代，倍美力經過10 多年的使用后，雌激素補充療法受到了第一次打擊。那時，臨床上一般是單用雌激素（倍美力）來改善絕經的癥狀。但是，后來發現這一療法會引起子宮內膜增生，使得患子宮內膜癌的風險增加。從1970年7 月至1974 年12 月，某醫療中心診斷了94 例子宮內膜腺癌。另選年齡相近和正常子宮的女性188 例（2 倍于子宮內膜腺癌患者）作對照組。據報道，94 例子宮內膜腺癌患者中，有57%的患者應用了結合性雌激素（主要是硫酸鈉雌酮），而對照組中僅有15%，應用雌激素組與對照組相比，子宮內膜腺癌發生率為7.6倍，比率從應用雌激素1～4.9 年的5.6倍上升到應用雌激素7 年以上為13.9倍。于是人們開始拒絕雌激素補充療法，HRT 出現了第一個低谷。

雌激素補充療法迎來黃金時代

上世紀80 年代發現孕激素對子宮內膜有保護作用。降低雌激素劑量并與雌激素配伍使用孕激素便可以抵消子宮內膜癌風險。同時，一些研究顯示，激素治療對血脂和神經細胞有好處，由于多項大型流行病調查結果顯示，倍美力除了可以很快地緩解月經失調、潮熱、緊張焦慮、泌尿生殖道萎縮等更年期綜合征典型癥狀，從長期來看，采用激素補充療法的女性，其心血管病、骨質疏松、老年癡呆和腸癌的發病率也較對照組顯著為低，雌激素補充治療迎來了新的黃金時代。雌激素補充治療演變成了雌孕激素補充治療。結合雌激素+安宮黃體酮成為世界性的標準方案，進一步衍化為長期的激素補充基本方案。結合雌激素又很快從“魔鬼”變回成了“天使”。在歐美一些發達國家，很多的女性都在長期使用。

在所有這些可能因使用激素補充療法而獲得的長期益處中，“預防心血管病”無疑是最令人振奮的一項。考慮到心血管病是更年期女性最主要的致死因素，而又有流行病學調查結果顯示雌激素確有保護心血管的益處，整個80 年代，連一向謹慎的醫生也投入到向更年期女性開具雌孕激素補充治療處方的戰役中去。

▲更年期各個階段癥狀示意圖

雌激素補充療法折戟沉沙

美國國立衛生研究院（NIH）于1991 年開始啟動一項由心血管專家設計的，計劃長達15 年的，斥資6.28 億美元的女性健康行動（Women's Health Initiative，簡稱WHI）研究項目。這項被稱為“航空母艦式的前瞻性臨床試驗”的主要目的是考察長期使用以倍美力加安宮黃體酮為標準配伍方案的雌孕激素補充治療是否可以對心血管疾病起到一級預防作用。然而，本來意在用科學方法評判雌孕激素補充治療的益處并制訂最佳推薦方案，中期報告卻顯示，與安慰劑組相比，使用雌孕激素補充治療的試驗對象，其冠心病、乳腺癌、腦卒中和血栓的發病率均顯著提高，導致NIH不得不于2002 年6 月緊急叫停試驗。到了2002 年7 月，美國女性健康協會的一份臨床報告又改變了雌激素補充療法的命運。報告顯示，長期使用雌激素會增加心腦血管疾病及乳腺癌的風險。這對于雌激素補充療法來說無異于一個重磅炸彈，接下來又出現一個激素治療的低潮。

當這一戲劇性的結果在新聞發布會上披露之后，迅速成為美國各大媒體的頭版頭條。致使雌激素補充療法折戟沉沙，一年之間，雌激素補充治療在美國的處方量驟減一半，而這一情形也在全球各地再現。雌激素補充治療曾經是人見人愛、包治百病的天使之藥，但一下子便成了殺人不見血的魔鬼。不只是更年期的女性不再相信它，即便是面對患者要求使用雌激素來改善更年期癥狀的強烈請求時，醫生也因為擔心風險問題而拒絕開出處方。

WHI 研究的經驗教訓

WHI 對雌激素補充治療的一棍子打翻、全盤否定，認為雌激素是致癌因子，引起醫學界特別是生殖內分泌專家的重視，不斷對雌孕激素補充治療的利與弊進行重新審視。在這個重新審視的過程中，對WHI 的質疑聲也開始越變越大。澳大利亞亨利王子醫院榮休院長、著名內分泌專家亨利·伯格（Henry Burger）尖銳而形象地對WHI 研究發起抨擊，認為“這是一項在錯誤的時間、針對錯誤的對象、使用錯誤的藥物的錯誤研究”。目前，通過對WHI 研究數據重新分析總結，人們逐漸認識到了WHI 研究的局限性和一些新的經驗教訓，主要結論如下：

雌孕激素補充治療存在啟動用藥的時間窗伯格指出，參與WHI 研究的女性平均年齡為63 歲，早已過了圍絕經期，且大多數人并沒有需要采用雌孕激素補充治療的適應癥。在這些人中，70%的人超重或肥胖，50%的人有高血壓，50%的人是煙民或有吸煙史，而在隨機分組中，這些心血管病和癌癥的高風險因素卻沒有很好地考慮在內，因此存在偏差，所有這些都會導致最終結果的不可靠。因此，WHI 研究的第一個經驗教訓就是雌孕激素補充治療應該在絕經早期開始使用，這樣，在動脈粥樣硬化等心血管問題發生不可逆進展之前就使用雌激素阻止血脂發生異常，從而對心血管系統加以保護，雌孕激素補充治療的的主要目的是預防，而不是治療。目前認為，絕經10 年之內，60 歲之前開始激素補充治療，將對預防心血管疾病和神經系統的退化性病變具有好處。

每種藥物和治療方案的研究結果不能推廣到所有方案WHI 使用的口服倍美力+安宮黃體酮這一種方案與安慰劑對照，得出的結果也未必具有普遍意義；不同類型激素補充治療及其具體治療方案之間存在著差別，它們不一定會產生同樣問題、對代謝產生同樣影響，因此對于雌孕激素補充治療不能一概而論或簡單歸為一類；理想情況下，每種激素補充治療治療藥物（激素制劑）均應有詳細而充分的數據資料；由于不同藥物的效價、合成及組分以及給藥方法之間可能存在差異，因此不能將一種產品的試驗激素補充治療結果簡單推論至其他產品。

在激素補充治療的副作用中孕激素起到關鍵作用WHI 提示，在無子宮的絕經后婦女中單獨使用雌激素補充治療，并不增加乳腺癌的發病率，而且在絕經早期使用，與雌孕激素聯合用藥相比，具有對心血管系統的更多保護作用，因此孕激素的種類和劑量成為研究的焦點。許多研究都已經表明，一些新一代的孕激素與天然激素配伍組成的激素補充治療與傳統激素補充治療相比，可以減少水潴留并降低血壓，的確可以令更年期女性額外受益。但WHI 卻對這些新的進展完全視而不見。

目前，這三個結論已經成為圍絕經期女性激素補充治療領域的研究熱點，絕經早期開始進行激素補充治療，針對不同患者，采用不同方案進行個體化的用藥，探究新型更加安全的雌激素補充療法已經成為該領域的共識。