重燃生命之火
——記中國人民解放軍307醫院全軍造血干細胞移植中心主任陳虎

本刊記者 黃為軍 王 軍

重燃生命之火
——記中國人民解放軍307醫院全軍造血干細胞移植中心主任陳虎

本刊記者 黃為軍 王 軍

1956年，造血干細胞移植術的奠基人、美國華盛頓大學醫學專家多納爾·托馬斯完成了世界上第一例骨髓移植手術，也是世界上首例干細胞移植手術。1967年他又發表了一篇關于干細胞研究的論文，詳細的闡述了骨髓中干細胞的造血原理、骨髓移植過程、干細胞對造血功能障礙患者的作用，為白血病、再生障礙性貧血、地中海貧血等遺傳性疾病和免疫系統疾病的治療展示了廣闊前景。

此后的幾十年中，世界各地大量醫學單位和醫學專家前赴后繼投入到干細胞研究之中，干細胞移植逐漸發展成為一種能夠治愈近百種疾病的平臺性技術。在國內，作為全軍唯一一個造血干細胞移植中心的中國人民解放軍307醫院造血干細胞移植科，無疑是國內干細胞移植領域中的翹楚。

鎖定“骨髓移植”

移植中心部分工作人員

每個年輕人的心中，都曾有一個夢想，而陳虎最初夢想是要成為一名建筑師。然而命運最終卻把他和醫學緊密地連在了一起?；厥鬃哌^的人生路，從考上第三軍醫大學，到畢業后分配到307醫院血液科，再到擔任全軍造血干細胞移植中心主任，陳虎雖未能在建筑領域實現最初的理想，卻在醫學領域找到了屬于自己的天空，在干細胞移植這一醫學前沿領域大展身手。

1985年，剛剛參加工作不久的陳虎，就得以進入造血干細胞移植這一前沿領域。當時，我國造血干細胞移植技術還很落后，全國累計加起來做成的造血干細胞移植手術還不到十例。由于技術條件有限，白血病治愈的可能性幾乎為零。在陳虎所在的血液科接收的白血病患者中，絕大多數都是年輕人甚至是小孩，通過治療將他們的生命延長一兩年，已經是醫院所能做到的極限了。眼睜睜看著病魔把這些年輕的生命一個個帶走，陳虎心如刀割。1987年，醫院好不容易為一名病人成功完成了移植手術，從病魔手中將病人搶了回來。然而，還沒等他們慶祝完，并發癥又接踵而至，再次把病人奪去了。這一事件讓陳虎深深地認識到進行深入研究的必要性，這成為了他職業生涯的一次重要轉折。為了更好地救治病人，陳虎下定決心，開始深入研究唯一可以治愈白血病的方式——骨髓移植。

1990年陳虎和中國骨髓移植治療白血病的知名專家曹履先教授共同完成了國內首例半相合骨髓移植治療極重度放射??；1991年，兩人又共同開展了全球首例DLI預防異基因BMT治療后白血病復發的實驗。

打造全軍“造血干細胞移植中心”

1994年底，陳虎完成了在法國第六大學居里醫學院為期2年的深造，返回307醫院擔任干細胞移植科主任。在他的帶領下，科室很快捷報頻傳，干細胞移植治療不斷取得重大突破：1995年開展首例異基因外周血干細胞移植，并被評為1996年全國醫藥衛生系統十大科技進步新聞。1996年開展首例臺灣無血緣關系供體的骨髓移植、開展首例半相合骨髓移植治療白血病成功，獲救病人是目前中國半相合骨髓移植后存活最長病例、開展首例PBSCT移植治療PNH成功、開展首例PBSCT移植治療惡性組織細胞病成功。1997年開展亞洲首例CD34+移植獲得成功、開展首例自體樹突狀細胞體外擴增后輸注預防自體骨髓移植后白血病復發，將自體骨髓移植后急非淋白血病的長期生存率從50%提高到了76%、開展首例紅班狼瘡及多發性硬化癥自體移植獲得成功……憑借這些成就，1999年，陳虎被解放軍總后勤部命名為“軍中名醫”，他所在的科室也成為全軍唯一的造血干細胞移植中心。

1993年3月13日陳虎教授（左2）與陳竺（左1，現任國家衛生部部長）在日本東京大學參加學術交流

減少“核之殤”

眾所周知，在核戰爭、核恐怖襲擊或輻射事故時發生急性放射病的死亡率極高。如何提高急性放射病的救治成功率，成為核武器損傷和核事故應急醫學處理的重中之重，關乎國家安全，世界各國均給予高度重視和大力資助。而異基因造血干細胞移植是目前對于5—12Gy急性放射病的唯一救治措施，可以重建患者的造血系統及免疫系統。

為此，陳虎及其科室團隊以醫源性照射的惡性血液病患者作為急性放射病模型，在國內率先開展了異基因外周血干細胞移植治療急性放射病的基礎與臨床研究，至今已完成異基因外周血干細胞移植1000余例，并對骨髓和外周血干細胞兩種移植方式進行了比較，建立并完善了外周血干細胞移植的技術，同時對外周血干細胞移植的并發癥進行了系統研究，建立了預防及治療移植并發癥的標準方案。他們在醫源性急性放射?。?—12Gy）的治療中取得了滿意的療效，為戰時條件及突發事故條件下快速、簡便、安全的采集外周血干細胞、成功實施異基因外周血干細胞移植治療急性放射病及減少移植相關并發癥提供了完整的方案，為我軍急性放射病的救治提供了成熟的技術平臺，有力的提高了我軍在核戰爭、核威懾及核恐怖襲擊下的衛勤保障能力及戰斗力。同時他們還參加了上?！?.25”核事故等多次核事故的診治工作，為急性放射病的應急處理及救治積累了寶貴的經驗。

從1997年到2010年，陳虎團隊完成了間充質干細胞在急性放射病干細胞移植中誘導免疫耐受的研究，首先發現間充質干細胞誘導免疫耐受的現象，并深入闡明其機制，在國際上率先開展臨床隨機對照試驗研究，證實間充質干細胞與異基因造血干細胞共移植明顯降低了移植物抗宿主病的發生率，同時首次觀察到間充質干細胞輸注可能會增加惡性血液病的復發率，得到國際同行高度評價。其中2008年發表在Leukemia的首篇MSC共移植預防GVHD的隨機對照研究被評為2008年中國百篇最具國際影響力論文,也是當年入選的唯一一篇臨床研究論文。異基因外周血干細胞移植與骨髓移植比較，造血重建快，減少了感染、出血等移植并發癥及相關死亡，而且并未增加急性移植物抗宿主病的發生率，縮短了住院時間，減少了醫療費用；而且對供者而言，采集方便、無需麻醉、風險小、容易接受、適應性好。他們還率先在國內應用小劑量環孢霉素A預防移植物抗宿主病，率先在國內應用小劑量肝素預防肝靜脈閉塞病，率先在國內應用巨細胞病毒檢測技術指導臨床用藥。

2010年，上述研究成果給這支團隊帶來了軍隊科技進步一等獎的至高榮耀，而在此之前，他們已先后摘得軍隊科技進步二等獎1項、軍隊醫療成果二等獎2項，發表相關論文60余篇。他們多次主持國內外相關領域的學術會議，進行相關技術的培訓及臨床指導，在軍內外多家醫院應用推廣，取得了巨大的軍事、社會及經濟效益。

建設“細胞庫”

間充質干細胞是一種具有自我更新和多向分化潛能的非造血干細胞，在體外特定的誘導條件下，可分化為多種組織細胞，連續傳代培養和冷凍保存后仍具有多向分化潛能。間充質干細胞本身無免疫原性，而且具有誘導免疫耐受及創傷組織修復功能，如果既利用間充質干細胞在輻射損傷中的修復作用，又利用其在移植中誘導免疫耐受的防治作用，將有效提高急性放射病的救治成功率，具有重要的軍事應用價值。

陳虎等人在前期研究中發現，間充質干細胞與異基因造血干細胞共移植，可以誘導免疫耐受，明顯降低急性及慢性移植物抗宿主病的發生率，同時又能支持造血、加速免疫重建，而且安全性良好，臨床應用前景廣闊，具有深遠的社會及經濟效益。

因此，陳虎等以人體組織廢棄物——臍帶——作為間充質干細胞的來源，分別建立了臍帶羊膜、基質、血管3種不同組織來源間充質干細胞的體外分離、純化及高效擴增技術，擴增效率比目前文獻報道的提高50倍以上。他們建立的臍帶不同組織來源的間充質干細胞的鑒定方法、質控標準及生物安全性評價體系，已獲總后衛生部第三類臨床技術準入，開展人臍帶間充質干細胞治療移植物抗宿主病及抗記憶減退的臨床試驗研究。

目前，他們已經建立了4萬份臍帶不同組織來源的間充質干細胞庫，并擁有在3個月內擴容至20萬份的關鍵技術。該庫的建設將為戰時急性放射病及多種組織損傷修復提供更為有效的救治手段和戰略儲備，提升了我軍應對核威脅時的綜合衛勤保障能力，為我軍指戰員的健康保駕護航。

改良“腫瘤治療”

陳虎所在的干細胞移植科在細胞治療領域同樣有著雄厚的基礎。中心擁有的專門用于細胞免疫治療的標準GMP實驗室，是國內最先開展細胞治療的醫療機構之一。自1997年以來，已治療的腫瘤患者達到400多例，主要包括白血病、腎癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、結腸癌等多種腫瘤，部分患者取得了良好的治療效果，得到國內外專家的肯定。

目前惡性腫瘤的發病率呈逐年增高的趨勢，數十年來醫學界在不遺余力地研究，惡性腫瘤的診治水平已經取得了長足的進步。盡管如此，腫瘤問題仍然是人類無法逾越的障礙，腫瘤治療始終無法令人滿意。

2006年7月30日百名移植后康復者代表來院歡聚

樹突狀細胞(DC)是一種高效的抗原呈遞細胞，在機體免疫應答中起著關鍵的調控作用，還可以作為腫瘤免疫反應的啟動因素，在腫瘤免疫的產生和調節中發揮關鍵作用。自1997年以來，陳虎團隊通過多年不懈努力，已將自體造血干細胞移植后急性髓性白血病的長期生存率從50%提高到76%，獲得國內外同行的認可。

他們進一步的研究表明，急性髓性白血病（AML）細胞在細胞因子誘導下體外分化成的AML-DC細胞與正常人的DC細胞相比，存在著表型和功能缺陷。因此他們設計并篩選出特異的siRNA下調AML-DC細胞的鋅指蛋白A20的表達，能夠使AML-DC中CD83、CD80和HLA-DR表達升高，能有效刺激T細胞的活化，表明鋅指蛋白A20下調表達的AML-DC的抗原遞呈和免疫刺激能力均有所提高，有望顯著提高急性髓性白血病的細胞免疫治療效果。

2007年10月，他們終于迎來了一個良好契機，307醫院造血干細胞移植中心與美國貝勒大學醫學院、南加州大學醫學院之腫瘤生物綜合治療中心就促進樹突狀細胞成熟、提高其對腫瘤抗原的呈遞功能及對殺傷T細胞的特異性活化功能開展了廣泛的合作研究，并取得了顯著的成果。在這一基礎上，陳虎團隊將原有的臨床治療方案進行了改良：在對自體樹突狀細胞進行體外操作時，在原方案采用細胞因子促進DC細胞成熟的基礎上，采用iAPA技術加上了針對DC細胞SOCS-1的小干擾RNA以特異性阻斷其基因功能，從而解除DC的免疫耐受性；同時加上特異性的腫瘤相關抗原（MUC1粘蛋白與生存素）蛋白以及細菌的鞭毛蛋白等抗原肽作用于DC，來誘導DC細胞的成熟與T細胞的分化，顯著地增強DC誘導抗腫瘤特異免疫的作用。大量實驗數據表明，此方案誘導的DC細胞與T細胞具有成熟度更高、功能與特異性更強的顯著優點。

為此，中心向中國人民解放軍總后勤部衛生部申報了“樹突狀細胞及腫瘤抗原在體外激活的T細胞治療惡性腫瘤臨床治療改良方案”并于2010年獲批準。經過307醫院C T C腫瘤生物治療課題組的初步研究結果顯示；與傳統DC治療相比，提高了部分腫瘤患者的治療效果。

“一切以病人為中心”

對于中心的先進醫療條件，每一位成員都能夠如數家珍、娓娓道來：“132張床位、24間層流病房、各類造血干細胞移植數量總計2000余例高居全國第二、2009年無關供者移植數全國第一、在國際上最先開展MSC的基礎研究……”

愈后二十年相見

百名康復代表“回家省親”

2006年7月30日，對于中國人民解放軍307醫院造血干細胞移植科主任陳虎和他的同事們來說，是個意義非凡的日子。因為那一天，他們的100位“親人”回醫院看他們來了。

在這一百名來自全國各地的、接受過骨髓移植的白血病康復者代表中間，年齡最大的已經68歲高齡，最小的僅僅8歲，他們中移植康復時間最長的已有21年了。正是在307醫院，在那段和病魔抗爭的歲月里，醫院的醫護人員堅定地和他們站在同一戰線，與他們齊心協力，共同對抗頑強的病魔。也正是在307醫院，在熬過一個個艱苦的日夜之后，他們重獲生命，并和給予他們第二次生命的醫護人員成了摯愛親朋。“感謝有你”，成了康復患者說得最多的一句話。

每次打開這些病人的合影照片，陳虎都無法抑制自己內心的激動。他們中間，有演員、有檢察官，有老人、有小孩，每一個人，都有一個感人的故事。陳虎猶記得，那天在臺上和康復代表們講話，講著講著自己就哭了。面對著臺下一個個美麗的生命，他動情地說：“看到你們我很激動，你們不要感謝我們，要感謝你們的父親母親、兄弟姐妹，是他們對你們的支持起了決定性的作用。移植很貴，有的親人賣房賣地，有的父親睡在醫院的長椅上，拿著饅頭夾著咸菜當飯吃。我們的醫療干預只是其中一部分，感謝你們在最困難的時候選擇和我們一起來跟疾病作斗爭……”話還沒說完，臺下抽泣之聲一片。的確病人的良好生存狀態就是對醫務人員的最高獎賞。

“一切以病人為中心”，陳虎一直這樣要求著自己，整個科室成員亦在陳虎“為病人提供更優質的服務”思想的推動下，不斷提高臨床技能、職業道德及科研水平。團結協作、誠實守信、無私奉獻等精神漸漸在整個科室蔚然成風。

20多年來，陳虎和科室成員在造血干細胞領域執著追尋，不斷為患者重燃生命的希望。“不斷探索更為有效的方法來治療病人，把現代文明最好的成果用在病人身上”，這是陳虎全身心投入到醫療和科研事業的動力之源。陳虎說，最令他們感到興奮的事，就是看到自己的科研成果能夠在臨床治療上取得良好的效果！

專家檔案：陳虎，1984年畢業于第三軍醫大學，博士學位，主任醫師/教授、博士生導師。著名造血干細胞移植專家及腫瘤免疫治療專家，從事造血干細胞移植的臨床及實驗研究20余年，從事腫瘤的細胞治療研究10余年。現任中國人民解放軍307醫院造血干細胞移植科主任、全軍造血干細胞移植中心主任、軍事醫學科學院細胞與基因治療中心主任。兼任中華血液專業委員會青年委員會副主任委員、全軍血液學專業委員會副主任委員等職，專攻白血病、再障等疾病的造血干細胞移植及腫瘤的細胞免疫治療，帶領全科成功地開展了2000余例各類造血干細胞移植，在該領域達到了全國領先水平，1999年被總后勤部命名為“軍中名醫”。獲軍隊科技進步一等獎1項，軍隊科技進步二等獎1項，軍隊醫療成果二等獎2項，承擔國家“973”“863”以及軍隊“十一五”科技攻關課題及省、部級科研課題等共10余項，在國內外權威雜志上發表論文80余篇，著書8部。