開辟腫瘤治療的新思路
——專訪中國醫學科學院腫瘤研究所張友會研究員

本刊記者 張 鳳

開辟腫瘤治療的新思路
——專訪中國醫學科學院腫瘤研究所張友會研究員

本刊記者 張 鳳

近年來，隨著醫學的飛速發展，手術治療、放射治療、化學治療、生物治療、中醫藥治療等一系列方法被相繼用于腫瘤的治療，并取得了顯著的療效，為諸多患者帶去了健康和歡樂。然而，著眼未來，我們卻很無奈地看到，仍有大量的腫瘤患者面臨著病痛和死亡的考驗。

“從免疫的角度研究如何控制與治療惡性腫瘤，是一條全新的途徑，值得我們深入地探索下去。”中國醫學科學院腫瘤研究所張友會研究員如是說。

探索中的腫瘤免疫學

新的理念往往催生新跨越和新發展。在腫瘤治療方面，張友會研究員看準了腫瘤免疫學的大方向，開展了多年的探索。

記者：免疫治療是新近出現的腫瘤治療方法之一。您能先給我們介紹一下腫瘤免疫學這門學科嗎？

張友會：腫瘤免疫學是上個世紀60年代前后誕生的一門新興學科，旨在闡明宿主對腫瘤生長的免疫應答機制及其障礙，從而創建有效的免疫治療方法，以達到控制腫瘤發生、發展的目的。

記者：腫瘤免疫具體是怎么回事呢？

張友會：國外著名學者M.Burnet曾提出腫瘤免疫監視學說，它認為免疫細胞遍布我們身體的各處，像警察一樣到處巡視。一旦出現異常成分（如微生物）就會被識別和消滅。這就像一個小孩得了麻疹，可能不用吃藥自然好，也可能得過麻疹以后，就再也不得了。這都是人體自身的免疫反應在發揮作用。因此，雖然腫瘤與麻疹不同，不是外界病毒侵入引起的，而是體內長出來的，但也能被免疫監視系統視為異常成分，產生免疫反應，防止腫瘤生長。

記者： 這種觀點有科學根據嗎？

張友會：這一點是肯定的，動物腫瘤移植實驗已經證實，人類對腫瘤的免疫監視作用也得到了間接的驗證。很多人都知道腎臟移植手術之后，病人都會對新植入的、來自他人的腎臟產生一種排斥反應，需要長期服用免疫抑制劑以保證腎臟正常工作。通過腎臟移植登記調查，已經發現，由于長期服用免疫抑制劑，接受過腎臟移植的人群中腫瘤的發生率比一般人群要高得多。這就間接地證明，由于長期服用免疫抑制劑，這類人的免疫能力下降了，從而加大了罹患腫瘤的風險。

記者：您認為這種證明可靠嗎？

張友會：我認為，這種證明還是在一種特殊條件下的實驗，一般人群的情況還有待進一步研究。但是，這至少代表了我們研究的方向，是腫瘤免疫學的基礎所在。如果這個基礎不能成立，腫瘤免疫學這門學科，恐怕還處在一種不確定的狀態。

記者：您做了哪些工作呢？

張友會：我們開始思考，是不是在腫瘤發生的過程中，同時也有抑制免疫的因素存在呢？腫瘤病因學研究已分離出很多致癌物，可以誘發動物腫瘤，有些已被確定為人類腫瘤的病因。在河南林縣（現改名林州市）食管癌高發區，我們腫瘤所的研究人員就曾經分離出一些可疑的致癌物，如甲基芐基亞硝胺、鐮刀菌毒素等，并通過動物實驗得以證實其致癌性。那么，致癌物能不能同時既可導致細胞癌變，又能抑制免疫呢？我想，這個問題值得深入探討和研究。

記者：結果如何？

張友會：我們已經證實，致癌物，包括在林州市找到的可疑致癌物，的確是雙刃劍，一方面可以誘發癌變，另一方面又能破壞免疫。這使我們能夠對一般人群中的情況有所解釋。當前，在人類多種惡性腫瘤的病因還沒有搞清楚之前，想要完全避免致癌物的傷害仍然相當困難。因此，保持我們的免疫系統處于良好狀態，可能是預防癌癥有效、可行的途徑。

記者：其他方面的研究也支持這樣的觀點嗎？

張友會：從1985到1991年，我們腫瘤研究所與美國國立癌癥研究所合作，開展了一項大型隨機雙盲安慰劑對照的人群試驗，在河南林縣(現林州市）用營養干預的方法預防食管癌。結果顯示，β-胡蘿卜素、維生素E和硒的營養組合能夠使總的癌癥發病率明顯下降，防癌效果最好，具有統計學意義。有趣的是，我們發現也是該組人群，特別是男性，他們的淋巴細胞對有絲分裂素刺激的反應最強（P<0.05）；淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)的活性也較強，惜因受檢例數不夠,結果與對照沒有顯著差異。這些結果較有力地說明，良好的免疫功能狀態對預防食管癌有多么重要。就我所知，這首次闡明了免疫監視作用與來源于上皮細胞的人類常見惡性腫瘤之間的因果聯系。

記者：也就是說人體通過免疫作用，是能夠實現對腫瘤的控制的。

張友會：是的。人體的免疫分為天然免疫和獲得性免疫。研究免疫監視作用，首先要研究抗腫瘤的非特異性天然免疫。巨噬細胞是人體重要的天然免疫成員。從免疫學的角度，它有胞內吞噬消化、胞外殺傷和抗原遞呈三大功能。我們早在上世紀70年代后期開始研究人類巨噬細胞的免疫功能。我們從斑蝥誘發的皮泡滲出液中收集巨噬細胞，體外檢測其吞噬和消化異物的功能，發現癌癥病人的巨噬細胞吞噬和消化功能顯著降低，也明顯低于良性腫瘤病人。研究結果發表后，不少地方把它用作監測免疫功能和輔助鑒別診斷的指標。之后，我們建立人巨噬細胞胞外殺傷腫瘤細胞的體外檢測方法。與吞噬、消化功能降低形成反差的是，腫瘤病人的巨噬細胞仍保持相對正常的胞外殺傷活性。1978年10月我帶著這項研究論文參加在阿根廷召開的第12屆國際腫瘤大會，受到與會同行們的關注。由于這是國際上的首次報道，會后接受時任《歐洲免疫學雜志》主編、英國皇家學會成員、著名免疫學家A.Mitchison邀請在該雜志發表；之后收到一百多封國外同道來信，索要論文單行本。后來，我們用小鼠腹腔巨噬細胞研究殺傷腫瘤細胞的條件和機制。首先要求巨噬細胞處于被激活的狀態，激活的巨噬細胞必須與腫瘤細胞密切接觸，所產生的信號觸發巨噬細胞釋放細胞毒因子，其中主要是α-腫瘤壞死因子（TNF-α）和一氧化氮（NO）。我們還用小鼠肺泡巨噬細胞做類似的研究。肺泡內有豐富的巨噬細胞，它們是機體抗御外來微生物侵襲十分重要的第一道防線。我們希望了解肺泡巨噬細胞能不能在抗腫瘤肺轉移中發揮作用。方法是用卡介苗接種激活全身巨噬細胞，然后靜脈注射腫瘤細胞，觀察腫瘤細胞在肺內形成腫瘤結節的情況。結果顯示，用肺泡灌洗液收集的肺泡巨噬細胞，雖然在體外顯示出良好的殺傷腫瘤細胞活性，卻沒能夠顯著抑制腫瘤肺轉移的形成。究其原因，這是由于聚集在肺泡內的巨噬細胞與生長在肺實質內的腫瘤細胞被肺泡壁隔開，不能密切接觸，無法產生觸發巨噬細胞釋放細胞毒因子的信號所致。我們發現白介素2（IL-2）通過巨噬細胞的IL-2受體，能有效地觸發巨噬細胞釋放細胞毒因子。于是在激活小鼠巨噬細胞的基礎上，以霧化吸入的方法將IL-2引入小鼠肺內，獲得了腫瘤肺轉移顯著受抑制的良好效果。起主要殺傷作用的是NO。NO是氣狀小分子，很容易穿過薄薄的肺泡壁進入肺實質，殺傷腫瘤細胞。

2004年，在第8屆腫瘤生物治療會議上獲得特別貢獻獎

記者：那什么是抗原遞呈呢？

張友會：機體的獲得性免疫反應是抗原特異性的，由T淋巴細胞（簡稱T細胞）擔當。T淋巴細胞有兩大亞群，CD4+和CD8+T細胞，前者對后者的活化起輔助作用，又稱輔助T細胞（Th），后者對靶細胞起細胞毒殺傷作用，又稱細胞毒性T細胞(CTL)。T細胞是在特異地識別抗原的基礎上被致敏、活化的。但是抗原必須先經過抗原遞呈細胞(APC)攝取、加工，再以小分子抗原肽的形式，向T細胞遞呈。巨噬細胞是體內的三種主要APC之一，靠它對異物進行吞噬、加工參與抗原遞呈。我們證明，沒有巨噬細胞，T細胞不能活化、增殖。腫瘤病人巨噬細胞的吞噬、消化功能減低，必然會影響CTL的激活。體內的另一類APC是樹突狀細胞(DC),是后來發現的、遞呈抗原能力更強的APC,巨噬細胞的抗原遞呈功能逐漸被淡化。DC攝取抗原物質主要靠胞飲作用，攝取顆粒性物質（如腫瘤細胞碎片）的能力可能有限。設想這兩類APC在抗原遞呈過程中以某種方式進行合作，是個有趣的課題，值得研究。

記者：請您談談特異性抗腫瘤免疫反應。

張友會：特異性免疫反應是針對特定抗原的應答反應。人類腫瘤有沒有足以引起特異抗腫瘤免疫反應的抗原，曾是長期未決的難題。直到上世紀90年代，比利時著名免疫學家T.Boon首次鑒定出惡性黑色素瘤MAGE系列抗原。由于腫瘤抗原在相應的正常細胞也有表達，腫瘤細胞上的抗原處于過度表達狀態，所以統稱腫瘤相關抗原（TAA）。已經建立了檢測腫瘤病人對相應TAA主動免疫反應的方法。問題是：既然機體有針對腫瘤的免疫反應，為什么這種免疫反應不能控制腫瘤的進行性生長？這是困擾大家的另一難題。免疫反應是機體防衛有害因子侵襲的重要手段，它不對體內的正常成分反應，處于免疫耐受狀態。機體通過嚴格的調控機制，從正負兩個方面對免疫反應進行控制。在免疫耐受的機制中，免疫負調控機制加強起重要作用。對腫瘤生長本應產生抗御反應，由于腫瘤細胞畢竟是從正常細胞轉化而來的，仍然保留許多正常細胞固有的成分，免疫系統仍然誤將它視為正常，因而免疫負調控機制占上風，免疫反應處于抑制狀態。我和兩位同事吳易元、陳毓仙研究員共同承擔的國家腫瘤攻關研究項目，試圖尋找腫瘤病人發生免疫抑制的原因。我們檢測外周血淋巴細胞對有絲分裂素的反應，發現腫瘤病人淋巴細胞產生IL-2顯著減少，IL-10顯著增多。IL-2和IL-10是分別負責免疫正、負調控的主要淋巴因子；一少一多，導致免疫反應向負調控偏移。還發現IL-10和另一有免疫抑制活性的轉化生長因子TGF-β在腫瘤細胞中表達。可見，在腫瘤生長過程中出現的免疫抑制因子是多來源的。由于強大的負調控機制，腫瘤抗原難以誘發有力的免疫抗御反應，是腫瘤逃逸免疫監視的重要原因，也是阻礙有效免疫治療的主要障礙。

上世紀90年代，我們試圖從卵巢癌腹腔積液中分離免疫抑制因子，意外地發現免疫抑制因子竟然是丙種干擾素（IFN-γ）。對腹腔積液的定量測定，證實了這個結果（良性積液陰性）。在腹腔積液里，腫瘤細胞浸泡在含IFN-γ的環境中，會帶來什么后果？我們在實驗中模擬體內的情況，將小鼠腫瘤細胞在含IFN-γ的培養液中培養一定時間，然后將腫瘤細胞接種到小鼠體內，觀察腫瘤的播散情況。結果發現腫瘤肺轉移顯著加重；體外實驗表明，經IFN-γ處理的腫瘤細胞侵襲性加強，與轉移有關的基因表達增高。我們用α-干擾素做對照實驗，得到相反的結果，肺轉移明顯受到抑制。這些結果提示，腫瘤細胞的轉移潛能可以隨腫瘤微環境的變化而改變，也有可能人為地調變腫瘤細胞的轉移潛能，達到防止轉移的目的。

記者：當前腫瘤免疫研究的進展如何？

張友會：自從進入21世紀以來，得益于免疫學、分子生物學、腫瘤學、基因工程技術等的進展，腫瘤免疫學的研究取得可喜的進展。特別值得一提的是，采用針對腫瘤相關抗原的單克隆抗體（簡稱單抗）治療腫瘤的成功。采用基因工程技術對鼠源單抗進行“人源化”改造，不僅使人抗鼠蛋白反應（HAMA）大大減弱，也顯著增強了殺傷腫瘤細胞的細胞毒作用（ADCC）。我認為這是腫瘤免疫治療的重要突破。

記者：您對今后的工作有何設想？

張友會：我相信腫瘤研究所免疫研究室會緊密關注科學發展前沿，繼續創新地開展工作，加快研究成果向臨床轉化，早日為惡性腫瘤病人從有效的免疫治療中受惠作出貢獻。從這樣的憧憬出發，現在的工作布局看來是恰當的。現任室主任張叔人研究員研制的新型“腫瘤趨化抗原疫苗”正準備進行臨床試驗；新近從英國回來的劉濱磊研究員正在研制具有溶瘤活性的Ⅱ型皰疹病毒制劑。腫瘤轉移是惡性腫瘤病人治療失敗最主要的原因。應該把腫瘤轉移的防治研究放在特別重要的地位。我們曾利用腫瘤所動物室自己培育的、有高度自發肺轉移傾向的小鼠乳腺癌MA891，研究其轉移規律，并用上述治療肺轉移的方法進行干預。結果明確地顯示，早治療比晚治療的效果好的多；腫瘤切除手術所造成的創傷能顯著促進肺轉移，療效也大打折扣。現已普遍認識到，腫瘤轉移并非疾病發展的晚期事件，有不少臨床診斷早期的病例已經發生了亞臨床轉移。國內外報道用檢測外周血中循環瘤細胞的方法，檢出轉移高風險病人。我們的同類工作顯示，在外科手術過程中，瘤細胞向外周血播散明顯增多。因此我提出以免疫治療為主、配合其它療法開展抗轉移的“圍手術期治療”，治療從術前開始并持續手術全過程直到術后。其可行性有待臨床試驗。劉濱磊研究員正在建立新的、簡易檢測方法，早期檢測外周血中的腫瘤細胞，供臨床常規使用。也應特別重視腫瘤干細胞的研究。腫瘤干細胞是腫瘤細胞不斷增殖的根源，斬草不除根，不消滅干細胞，不能根治腫瘤。更為艱難的是，干細胞有一套強大的抗藥機制，能外排藥物，使化療難以奏效。張叔人研究員所領導的腎癌干細胞研究已經取得初步進展。腫瘤干細胞有很強的轉移潛能，又對化療具有抗藥性，應加快對干細胞免疫靶向治療的探索。

記者：創新是支撐科研的核心動力。您如何看待創新？

張友會：其實，研究工作本身就是一個創新過程，而不應該是簡單的重復。當然，剛開始可能會有些重復，因為不會做，需要向別人學習。我們必須學習、繼承他人的成就，為我所用，從中萌生自己的想法，實現新突破。但我們不能亦步亦趨地跟著文獻走。我的體會是，從腫瘤防治中存在的問題，從自己的科學實踐中出現的問題（尤其是與常理相左的發現）出發，并不斷求索，是創新的真正源泉。

扎實實踐的未來之路

走過最初的艱辛，張友會研究員看重的是學科的未來和患者的安康。盡管已經退休，他仍然兼任多個職務。為自己熱愛的事業多貢獻一分力量，是他最樸素的追求。

記者：貴研究所現在有哪些工作重點呢？您參與了哪些工作？

張友會：醫科院腫瘤研究所的方針是以我國常見腫瘤的預防和治療為研究重點。多年來，主要抓了食道癌、肝癌、肺癌、子宮頸癌高發區的腫瘤防治研究。我們參加了林州市食道癌營養干預試驗；我們從歐洲聯盟委員會獲得資助，與我國病毒所、德國癌癥研究中心、瑞典卡羅琳斯卡研究所的有關研究部門開展合作研究，在山西子宮頸癌高發區調查人類乳頭瘤病毒（HPV）的流行情況和相應的疫苗研制；我們研制了用于治療HPV58型（在亞洲國家和我國常見）宮頸癌的疫苗。

記者：學生是學科發展的未來。那么，您是如何培養學生的呢？

張友會：培養學生就是要言教身教，身教重于言教。除了傳授知識，還要培養他們建立起一種科學的、實事求是的態度。我培養研究生，在確定了研究課題之后，盡量要他們多思考，我不過多干預，以培養他們的獨立探詢科學奧秘的能力。要多動腦，動手和動腦并重。在我的研究工作中，有許多同事的貢獻，除已經提到過的，還有羅利群、任園、施銳、石衛、李潔等。毫無疑問，許多學生作了貢獻，包括陳列平、董鐘云、李少光、黃蘭青、王盛典、張全庚、劉向陽等。他們大多已成為國內外科研戰線上的佼佼者。

記者：為了推動腫瘤免疫學科的發展，您還有哪些建議和想法嗎？

張友會：我覺得，我們的媒體宣傳報道科技的進步，應該實事求是，針對時弊開展對學術不端行為的揭露。科技領導部門查處群眾揭發的問題應動真格的，靠單位自查只會掩耳盜鈴，不了了之。

記者：扎實實踐幾十年，您在學術界建立了很高的威信和影響力。那么，您如何看待自己的成就和貢獻？

張友會：我作為腫瘤免疫學研究的一名“先行者”，在上個世紀腫瘤免疫學興起階段做了一些帶初創性的工作。雖然有所發現，提出過對腫瘤免疫和免疫治療的獨特見解，有些得到進一步證實，若與近十多年腫瘤免疫學的蓬勃進展相比，顯得很原始和陳舊。現在舊事重提，相形見拙。作為先行者，我為我國腫瘤免疫學的發展作過一些組織工作，參與創辦了免疫治療的學術組織和專業期刊，促進了學術交流，為年青人成長創造了條件。

路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。張友會心中牽念的始終是腫瘤免疫治療的光明未來。

專家檔案：張友會，1928年10月出生，1951年畢業于湘雅醫學院，由國家統一分配到第一軍醫大學（后改名為白求恩醫科大學），先后擔任內科學助教、病理生理學助教、講師；1964年擔任中國醫學科學院實驗醫學研究所病理生理助研；1970-1972年下放青海。1972年底進入中國醫學科學院腫瘤研究所，歷任助研、副研、研究員，博士生導師，免疫研究室主任，醫科院腫瘤研究所所長，腫瘤醫院院長，2007年退休。現任中國醫學科學院腫瘤研究所首席科學顧問，《中國腫瘤生物治療》雜志名譽主編，《中華腫瘤雜志》名譽主編，中國癌癥基金會監事。