雙環醇治療非酒精性脂肪性肝病療效觀察

廣西醫科大學第一附屬醫院（530021）廖柏明

近年來，由于飲食結構和生活方式改變，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發病率迅速上升。美國、西歐、日本等國和地區的普通人群NAFLD患病率為10%～24%，肥胖癥患者患病率高達57%～74%[1]，NAFLD已成為西方發達國家慢性肝病的首要病因，在我國已成為僅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病[2][3]。本研究采用雙環醇片治療NAFLD患者，取得較好效果，現報道如下:

1 資料與方法

1.1 診斷標準 符合2006 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》診斷標準[4]。

1.2 一般資料 60 例符合非酒精性脂肪性肝病患者均為2008年1月～2010年10月廣西醫科大學第一附屬醫院門診或病房患者。按入選順序以隨機數目表隨機分為兩組，觀察組30例，男23例，女7例，年齡15～66歲，平均42. 8歲。對照組30例，男25例，女5例，年齡16～ 68歲，平均41.9歲。兩組間性別、年齡、肝功能、血脂水平等經統計學處理無顯著性差異，組間均衡性良好，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組均予適當休息和運動；控制飲食，以低脂肪、低碳水化合物、高蛋白質飲食為主等基礎治療。治療組口服雙環醇片（百賽諾，北京協和藥廠）每次2粒（每粒25mg），tid；對照組給予維生素C（廣西南寧百會藥業），每次2片（每片100mg），tid，療程均12周。

1.4 觀察指標 癥狀變化：肝區脹痛或刺痛，右上腹不適，乏力等；血脂變化：甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）；肝功能指標變化：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）。

1.5 療效評價標準 顯效：臨床癥狀及體征好轉或基本消失，TC下降≥20%，TG下降≥30%，肝功能恢復正常；有效：臨床癥狀或體征好轉，TC下降10%～20%， TG下降20%～30%和（或）肝功能恢復正常標準；無效：未達到以上標準[5]。

1.6 統計學方法 使用SPSS13.0 統計分析軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組3 0 例中，顯效16例（53.33%），有效10例（33.33%），無效4例（13.33%），總有效率86.66%；對照組30 例中，顯效7例（23.33%），有效4例（13.33%），無效19例（63.33%），總有效率36.66%。兩組總有效率有顯著性差異（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后血脂變化和肝功能比較 見附表1。

2.3 不良反應 治療過程中，各組均無明顯不良反應發生。

3 討論

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明確損害因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。近年來隨著人們生活習慣和飲食結構的改變，其發病率逐漸升高[6]。

附表1 兩組治療前后血脂變化和肝功能比較(x±s)

NAFLD目前發病機制尚未完全明確，大多數學者接受的是“二次打擊”假說[7]：第一次打擊指各種原因如肥胖、2 型糖尿病或胰島素抵抗等導致游離脂肪酸（FFA）增加，當肝臟FFA 轉出甘油三酯的功能達到飽和時，過量的FFA 使肝內脂肪酸利用減少，甘油三酯的合成能力增強，極低密度脂蛋白（VLDL）的合成分泌障礙，導致甘油三酯在肝細胞內沉積，引起脂肪肝。第二次打擊是由于氧化應激所致，氧化應激引起肝細胞膜脂質的過氧化，隨后通過炎癥因子及激活星形細胞而啟動纖維化。

臨床上針對第一次打擊曾使用降脂藥物來治療NAFLD，但由于大多數降脂藥物本身具有一定的肝損作用，且不能有效改善肝內脂質沉積，而且停藥引起反彈，因而限制了其在NAFLD中的應用[8]。雙環醇片（商品名: 百賽諾） 系中國醫學科學院藥物研究所研制的具有國際自主知識產權的國家一類化學新藥。研究表明[9]，雙環醇可誘導肝臟乙醇脫氫酶( ADH )活性，加速乙醇乙醛代謝，且能增加肝臟中抗氧化物谷胱甘肽( GSH )含量，提高機體抗氧化能力，保護肝細胞；雙環醇可調控高密度脂蛋白( HDL） 、低密度脂蛋白( LDL） 水平，加速脂肪轉運，促進脂肪降解，達到治療脂肪肝的作用。在動物實驗中[10]，雙環醇可使四環素誘發的小鼠脂肪肝肝臟小泡性脂肪變和水樣變明顯改善，明顯改善肝臟脂質堆積和血脂異常，可通過提高肝線粒體脂肪酸氧化速率，促進脂質的氧化代謝，可通過提高VLDL自肝臟的分泌速率，從而減少肝中TG 堆積。本研究中治療組使用雙環醇治療12周后，TG和TC明顯改善（P<0.05），而對照組治療前后TG和TC無明顯改善（P>0.05），說明雙環醇對脂肪性肝病的治療是有效的。

針對由于氧化應激而啟動肝纖維化的第二次打擊，雙環醇也是有良好的效果。在動物實驗中，雙環醇對刀豆蛋白A（Con A）引起的小鼠肝細胞核DNA損傷有保護作用[11]，對四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、對乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝損傷的轉氨酶升高、小鼠免疫性肝炎的轉氨酶升高均有降低作用，肝臟組織病理形態學損害有不同程度的減輕作用[12][13]。研究表明[14]，雙環醇可通過調控肝細胞中相關基因的表達，在維持細胞穩定、促進損傷細胞修復及提高機體免疫力方面有一定的作用。雙環醇可減輕慢性肝臟炎癥，保護肝臟細胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，同時促進膠原降解和吸收來抑制纖維化的形成和發展[15]。因此，雙環醇能有效緩解NAFLD中氧化應激及脂質過氧化的第二次打擊，起到保護肝細胞的作用。另外，雙環醇可通過清除氧自由基等毒性物質維持肝細胞膜與線粒體的穩定，抗正常肝細胞的凋亡與壞死，從而降低血清氨基酸轉移酶、減輕肝組織的炎癥壞死和脂肪變性[16]。本資料中治療組使用雙環醇治療12周后，ALT和AST較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）。

結果顯示：雙環醇不僅能降低TG和TC，減輕肝實質細胞的脂肪貯積，達到降脂和糾正糖脂代謝紊亂的作用；還能降低ALT和AST，促進受損肝細胞的修復。 改善患者的臨床癥狀，對于NAFLD 有較好療效，且無明顯不良反應發生，可作為治療NAFLD的藥物。由于本研究納入病例數有限，仍有待擴大樣本量進一步臨床驗證。