來曲唑多晶型的研究

2011-11-01 03:21:24王彥青馬春銘

中國醫(yī)藥指南 2011年13期

唐田陳佳王彥青馬春銘

（1 深圳海王生物工程股份有限公司，廣東深圳 518057；2 中南大學化學化工學院，湖南長沙 410083）

來曲唑多晶型的研究

唐田1陳佳2王彥青1馬春銘1

（1 深圳海王生物工程股份有限公司，廣東深圳 518057；2 中南大學化學化工學院，湖南長沙 410083）

來曲唑在不同條件下進行了重結晶，經(jīng)熔點、紅外光譜、差熱分析和粉末X-射線衍射法鑒定，確認來曲唑存在A、B兩種晶型。

來曲唑；多晶型；X-射線衍射法

來曲唑（letrozole，1），化學名為1-[雙（4-氰基苯基）甲基]-1，2，4-三唑，是瑞士諾華有限公司開發(fā)的第三代芳香化酶抑制劑，1996年首次在英國上市。1的體內活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特（aminoglutethimide，AG）強150～250倍[1]。1可通過抑制芳香化酶降低雌激素水平，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。體內外研究顯示，1能有效抑制雄激素向雌激素轉化，而絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來源于雄激素前體物質在外周組織的芳香化，故它特別適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者[2]。

文獻或專利[1,3-9]報道1的熔點各不相同，存在多晶現(xiàn)象。本研究以不同溶劑對1原藥進行重結晶，經(jīng)熔點、紅外光譜（IR）、差熱分析（DSC）和粉末X-射線衍射法鑒定，確認1至少存在A、B兩種不同形態(tài)的結晶。關于1的多晶型制備及其晶型方面的研究未見報道。

1 儀器與試藥

DSC 204型差示掃描量熱儀（德國耐馳儀器制造有限公司）；Nicolet Magna 550型紅外光譜儀（美國Nicolet公司）；OptiMelt 120型全自動熔點儀（美國SGS公司）；D/max-3A型X射線衍射儀（日本理學公司）。

1原藥[自制，按文獻[1]操作，得白色結晶性粉末，含量＞99%（HPLC歸一化法）]。

2 方法

2.1 多晶型的制備

1A：1溶于無水乙酸乙酯中，加熱溶解，趁熱過濾，濾液冷卻結晶，減壓干燥，得白色結晶性粉末性狀的1A晶型。

1B：1溶于無水丙酮中，加熱溶解，趁熱過濾，濾液冷卻結晶，減壓干燥，得白色結晶性粉末性狀的1B晶型。

3 結果與討論

3.1 熔點測定

1各種形態(tài)的熔點分別為1A 183～186℃、1B 184～188℃。

3.2 差熱分析

分別將白色結晶性粉末1A、1B樣品（含量＞99%，HPLC歸一化法）約3mg置鋁坩堝內，氛圍為氮氣，坩堝為密閉穿孔狀態(tài)，參比物為-Al2O3，溫度基準物為金屬銦，升溫速度為10℃/min，測得圖譜見圖1。

圖1 1A和1B的DSC圖譜

3.3 紅外光譜

分別將白色結晶性粉末1A、1B樣品約1mg與KBr 200mg混合壓片，測得紅外光譜見圖2。如果紅外光譜上特征指紋區(qū)485/cm處有1個平滑而尖銳的中強度吸收峰（圖2），則產(chǎn)物晶型可以確定為1B。這些判斷和粉末X-衍射結果完全一致。

圖2 1A和1B的紅外光譜圖

3.4 粉末X-射線衍射

工作條件CuK（λ=1.54178?）石墨單色器衍射束單色化，管壓40kV，管流60mA，掃描速度2°/min，在5°～70°范圍內連續(xù)掃描，記錄衍射曲線（圖3）。1A、1B射線衍射數(shù)據(jù)見表1。晶體的X粉末衍射圖譜，幾乎同人的指紋一樣，是特異的，它的衍射線的分布位置和強度有特定的規(guī)律。通過多次實驗以及和參考文獻[6]對比，鑒定制得的1晶型分別為1A、1B。另外，還發(fā)現(xiàn)1A、1B型產(chǎn)物在X粉末衍射譜圖上有明顯差別的特征峰。例如2θ角從27°～29°，1A無明顯的衍射峰，見圖3。而47.3°時，1B無明顯的衍射峰。我們推測1的這種多晶型現(xiàn)象可能與分子間和分子內的氫鍵有關。

4 結論

結合上述熔點、紅外光譜、差熱分析和粉末X-射線衍射等數(shù)據(jù)，可以看出1存在兩種不同晶型狀態(tài)。其中1B的結晶構造與文獻[6]中粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)有相似性，但熔點卻不同（實測值184～188℃，文獻值[6]180～182℃）。對于這兩種不同狀態(tài)1的溶解性、溶出度及生物利用度有待進一步研究。