對國內32 個廠家阿司匹林腸溶片的質量考察

劉娜 趙興紅 楊天鳴 張昌戎

（蘭州軍區聯勤部藥品儀器檢驗所，甘肅 蘭州730000）

阿司匹林，又名乙酰水楊酸，為較溫和的解熱鎮痛藥，有較強的抗炎抗風濕作用，并有促進尿酸排泄和抗血小板凝集作用，臨床用于頭痛、風濕熱、風濕性關節炎、痛風癥和心腦血管疾病，預防短暫性腦缺血、中風、缺血性心臟病等，預防心肌梗死、減少心律失常的發病率和死亡率[1]。目前主要有原料藥、片劑、膠囊劑、栓劑等劑型，已形成了相當的生產規模。本實驗針對阿司匹林腸溶片的多種規格（25 mg、40 mg、50 mg 和0.3 g） 共計32 家企業236 批次進行了跨多地域全國范圍內較為全面的質量考察[2]，對臨床用藥提供了一定的參考。

1 儀器與材料

Agilent 1100 高效液相色譜儀（包括在線脫氣機、四元泵、智能柱溫箱、自動進樣器、可變波長檢測器、化學工作站；美國安捷倫公司）；梅特勒- 脫利多AB135-S 和AE100 電子分析天平(瑞士梅特勒公司)；HP-8453 型紫外分光可見光度計（美國惠普公司）；ZRS-4 型智能溶出試驗儀（天津無線電廠）。

阿司匹林對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號100113-200603），水為超純水，其余試劑均為分析純。阿司匹林腸溶片為抽檢的32 個企業的市售產品。

2 方法與結果

2.1 方法

此次質量考察中規格0.3 g 按《中國藥典》2005 年版（二部）[3]進行檢驗，規格25 mg、40 mg 和50 mg 按《化學藥品地方標準上升國家標準》 第七冊WS-10001-(HD-0614)- 2002-2005 進行檢驗。

2.2 依據標準檢驗結果分析

2.2.1 總檢驗結果 本實驗共檢驗樣品數為236 批次，合格數為235 批次，占99.58%；不合格數為1 批次，占0.42%，說明該制劑的生產工藝較為成熟。

2.2.2 不同樣品保存條件對樣品檢驗結果影響分析 本實驗檢驗樣品的地域涉及多個省、直轄市、自治區，抽樣時間在3 ～4 月，貯存溫度在7 ～27℃、相對濕度14 %～75%。結果表明，不同抽樣地點、保存條件對樣品檢驗結果沒有明顯的影響。

2.2.3 不合格批次的生產企業、生產時間、抽樣地點、保存條件分布與不合格可能原因分析 本次檢驗不合格數1 批次，為31 號企業產品，抽樣地點溫度25℃，相對濕度50%。因為只有1 批次，數據太少不能說明抽樣地點和保存條件與該批次不合格的相關性。

2.3 按項目進行結果分析

2.3.1 性狀 本實驗樣品來自于32 個生產企業，其中31個生產企業的產品為腸溶衣片，1 個生產企業的產品為糖衣片。本次評價抽驗檢出1 批不合格樣品，不合格項目為含量測定。該批次不合格項與阿司匹林腸溶片性狀相關性不大。

2.3.2 鑒別 利用阿司匹林水解生成水楊酸和三氯化鐵的顯色鑒別真偽。結果全部合格，本次評價抽驗檢出1 批不合格樣品，不合格項目為含量測定。該批次不合格項與阿司匹林腸溶片鑒別項相關性不大。

2.3.3 重量差異 阿司匹林腸溶片片重與其處方及生產工藝有關，因此該檢查項可以間接反映各生產企業生產工藝的穩定性。阿司匹林腸溶片25 mg 涉及24 個生產企業，共183 批次；40 mg 涉及1 個生產企業，共7 批次；50 mg涉及8 個生產企業，共33 批次，0.3 g 涉及2 個生產企業，共13 批次。各生產企業產品的平均片重及相對標準差統計分析結果詳見表1。

結果表明，各企業的阿司匹林腸溶片生產工藝存在差異，表現在規格為25 mg 的24 個生產企業產品中，27 號的企業的平均片重為0.095 4 g，而19 號企業產品的平均片重為0.064 2 g；規格為0.3 g 的2 個生產企業產品中，24 號企業產品為糖衣片。由表7 可知，生產規格為25 mg的24 個企業中，31 號企業產品各批次間平均片重RSD值為13.48%(n= 4)，是24 個生產企業中差異最大的，說明各企業生產工藝穩定性存在差異。

2.3.4 游離水楊酸檢查結果分析 236 批次樣品的游離水楊酸檢查結果全部符合標準規定。不合格項目為含量測定，由于批次少，與含量不合格是否有相關性不能分析。

2.3.5 釋放度檢查結果分析 釋放度是評價藥物制劑質量的內在指標，釋放度與原料、輔料、處方組成、包衣用料、藥物晶型、顆粒大小、工藝條件和設備優劣等因素有關，因此釋放度數據能反映出制劑的質量情況。各生產企業產品的釋放度及相對標準差統計分析結果詳見表1。

結果表明，236 批次合格率100%，其中31 號企業產品各批次間釋放度RSD值為12.97%（n= 4），是32 家生產企業中差異最大的。該企業有1 批次產品含量不合格，且該批次的釋放度也偏低，6 片分別溶出為83%，75%，83%，79%，79%，74%。

2.3.6 含量測定結果分析 236 批次含量測定結果合格率為99.58%，含量測定結果頻數分布見圖1，各生產企業產品的含量測定結果及其相對標準差統計分析結果詳見表1。結果表明，目前市售阿斯匹林腸溶片大多數含量控制穩定。236 批次含量測定結果中不合格1 個批次，平均含量為標示量的78.9%。該企業樣品4 批次的平均含量為標示量的91.6%，RSD為8.53%（n= 4），與其他企業比較，該企業產品含量偏低，批間相對標準差偏大。含量測定結果與釋放度結果具有相關性，提示該企業產品工藝穩定性可能存在一定問題。

圖1 183 批次25 mg（A）、33 批次50 mg（B）、7 批次40 mg（C）、13 批次0.3 g（D）阿司匹林腸溶片含量測定結果頻數分布

表1 各生產企業產品的測定結果及其相對標準差統計分析

2.4 對檢驗中發現的問題的分析

將各企業含量測定結果與釋放度的對應關系比較詳見表1。結果表明，測得釋放度為標示量的96% ～109%，而含量測定結果只為標示量的91.6% ～100.2%，含量測定結果與釋放度差值較大，最大相差14.2%。實驗證明腸溶包衣對釋放度的測定干擾很大（約30% ～50%），同時樣品溶液及對照品溶液在測定波長（265 ± 2）nm 處也沒有最大吸收，這些因素對測定結果影響很大[4]。

3 討論

3.1 總體評價

以抽驗合格率為統計指標，總體質量良好，32 個生產企業的產品236 批次，不合格1 批次，合格率99.58%。本次抽樣覆蓋面廣，從抽樣地點來看，涉及30 個省、直轄市、自治區。檢驗統計結果表明各生產企業工藝穩定，如片重差異、釋放度和含量測定結果，同一廠家不同批號樣品之間標準偏差較小。但有的企業產品生產工藝穩定性有待加強，但是基本質量可控。

3.2 游離水楊酸檢查方法的討論

阿司匹林（乙酰水楊酸）是以水楊酸為原料，在硫酸催化下經醋酐乙酰化制得。首先，其制劑在生產中因原料未乙酰化完全可能引入水楊酸；其次，阿司匹林極不穩定，在儲存中易水解而游離出水楊酸[4]。水楊酸具有一定的刺激性與毒性，因此對阿司匹林腸溶片中的游離水楊酸作限量檢查要求，以控制水楊酸的量，保證用藥安全。《中國藥典》2005 年版（收載規格0.3 g）及《國家藥品標準化學藥品地方標準上升國家標準》第七冊（收載規格25、40 及50 mg）檢查游離水楊酸的方法均為比色法，其檢查原理是水楊酸分子結構中的酚羥基易與鐵鹽反應產生紫堇色（阿司匹林不與鐵鹽反應顯色），根據生成顏色的深淺再與定量的對照水楊酸在同等條件下生成的顏色進行比較，從而達到限量控制的目的。該方法為目視比色法，在實際操作中容易出現因加入顯色劑的先后、反應速度的快慢、樣品輔料的干擾及個人視覺的差異等原因產生誤差，特別是顏色相近時誤差較大；而且操作繁雜，只能半定量，不易控制。《中國藥典》2010 年版采用HPLC 法檢查阿司匹林腸溶片中的游離水楊酸。該法專屬性強、靈敏度高、快速、準確，可定量地檢測出阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的含量，為阿司匹林腸溶片的質量控制提供科學依據。

3.3 含量測定方法的討論

《中國藥典》2005 年版（收載規格0.3 g）采用容量法測定阿司匹林的含量，須將樣品置研缽中加中性乙醇分次研磨后移入100 mL 容量瓶，研缽用水適量洗滌數次，洗液并入容量瓶中充分振搖，用水稀釋至刻度，然后再進行酸堿中和滴定。這不僅費時費力，而且在轉移過程中極易造成樣品的損失，重現性差。《國家藥品標準化學藥品地方標準上升國家標準》第七冊（收載規格25、40 及50 mg）采用紫外分光光度法測定阿司匹林的含量時，選擇296 nm 波長處的吸光度，而在此波長處制劑中的雜質游離水楊酸也有吸收（圖2）[4]，專屬性較差，影響阿司匹林含量測定結果。該方法溶劑用0.1 M 氫氧化鈉溶液，而阿司匹林在堿性溶液中不穩定，也可能影響阿司匹林含量測定結果。

圖2 紫外吸收光譜

《中國藥典》2010 年版[6]采用HPLC 法測定阿司匹林腸溶片中的阿司匹林含量。該法專屬性強、靈敏度高、快速、準確，可定量地檢測出阿司匹林腸溶片中阿司匹林的含量，排除了水楊酸及輔料對含量測定的干擾，為阿司匹林腸溶片的質量控制提供科學依據[7]。

[1] 劉杰.阿司匹林藥理作用的研究新進展[J]. 中國中醫藥現代遠程教育，2009，1（7）：86-87.

[2] 王平. 藥品質量控制與質量標準[J]. 中國執業藥師，2008，5（7）：38-39.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S]. 北京：化學工業出版社，2005：284.

[4] 趙愛萍，魏曉慧，丁太剛.HPLC 法測定小劑量阿司匹林腸溶片含量[J].中國藥師，2007，10（4）：394-395.

[5] 張美雯，許江紅，張若良. 阿司匹林腸溶片游離水楊酸檢查方法的改進[J].中國藥品標準，2008，9（5）：378-380.

[6] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S]. 北京：中國醫藥科技出版社，2010：385.

[7] 呂紅.阿司匹林腸溶片釋放度測定方法的改進[J]. 海峽藥學，2008，20（6）：29-30.