影響鹽酸金剛烷胺糖漿性狀穩定性的因素及改進方法

楊燕歡

（江西金芙蓉藥業有限公司，江西 彭澤332701）

鹽酸金剛烷胺糖漿為《中國藥典》2010 年版收載品種之一，由鹽酸金剛烷胺、蔗糖、檸檬酸、苯甲酸鈉、檸檬香精配制而成的糖漿劑，為抗病毒藥，常用于流感病毒所引起的呼吸道感染。但該品種每到一、二月份，常會產生結晶或云霧狀懸浮物，影響成品的外觀和質量。為此我們進行以下實驗，對影響鹽酸金剛烷胺糖漿性狀穩定性的因素進行研究。

1 儀器與試藥

1.1 原輔材料

鹽酸金剛烷胺（浙江康裕制藥有限公司，批號050422），蔗糖（廣西風糖生化股份有限公司，批號20070216），苯甲酸鈉（武漢有機實業股份有限公司，批號N050424235），檸檬酸（藥用級），檸檬香精（食用級），苯甲酸（藥用級），羥苯乙酯（分析純），山梨酸鉀（分析純）。

1.2 試劑

乙酸乙酯（分析純）、冰醋酸（分析純）、高氯酸（分析純）、結晶紫（分析純）。

1.3 儀器

WD-A 藥物穩定性檢查儀，BP211D 電子分析天平，PB-10 PH 測定儀，冰箱，恒溫烘箱。

2 實驗方法及結果

2.1 貯藏溫度的影響

2.1.1 生產處方及工藝 （依據 《中國藥典》2005 年版制定） 取純化水350 mL，加熱攪拌下加入蔗糖650 g，繼續煮沸20 min，趁熱濾過，即得單糖漿，備用。取鹽酸金剛烷胺5 g，加純化水適量溶解，備用。將上述單糖漿及鹽酸金剛烷胺水溶液混合，加純化水適量使約至1 000 mL，攪拌煮沸30 min，加入苯甲酸鈉3 g，檸檬酸4 g，檸檬香精1 mL，純化水適量至總量1 000 L，攪拌均勻，趁熱濾過，即得。

2.1.2 觀察結果 按上述工藝生產樣品3 批（批號070301、070302、070303），按藥典檢驗合格后分別置冰箱（5±2℃）、藥物穩定性檢查儀（40±2℃）、恒溫烘箱（15±2℃）、室內（0 ～40℃）中，分別于0.5 個月、1 個月、3 個月、6個月、12 個月、18 個月，觀察樣品性狀（見表1）。

表1 不同貯藏條件下按《中國藥典》2005 年版工藝處方生產的鹽酸金剛烷胺糖漿性狀觀察結果

2.1.3 結果分析 鹽酸金剛烷胺糖漿在冰箱中半個月左右開始出現云霧狀懸浮物，一個月左右開始有結晶析出，在冬天的室內（0 ～10℃）時，常出現結晶，當室溫升高時結晶開始溶解，但部分樣品結晶不能完全溶解。在藥物穩定性檢查儀（40 ± 2℃）和恒溫烘箱（15 ± 2℃）條件下鹽酸金剛烷胺糖漿樣品質量穩定。

2.2 輔料的影響

2.2.1 處方及工藝

2.2.1.1 樣品1 制法 取純化水350 mL，加熱攪拌下加入蔗糖650 g，繼續煮沸20 min，趁熱濾過，即得單糖漿，備用。取鹽酸金剛烷胺5 g，加純化水適量溶解，備用。將上述單糖漿及鹽酸金剛烷胺水溶液混合，加純化水適量使約至1 000 mL，攪拌煮沸30 min，檸檬酸0.16 g，檸檬香精1 mL，純化水適量至總量1 000 L，攪拌均勻，趁熱濾過，即得。

2.2.1.2 樣品2 制法 取純化水350 mL，加熱攪拌下加入蔗糖650 g，繼續煮沸20 min，趁熱濾過，即得單糖漿，備用。將上述單糖漿加純化水適量使約至1 000 mL，攪拌煮沸30 min，加入苯甲酸鈉3 g，檸檬酸4 g，檸檬香精1 mL，純化水適量至總量1 000 L，攪拌均勻，趁熱濾過，即得。

2.2.1.3 樣品3 制法 取純化水350mL，加熱攪拌下加入蔗糖650 g，繼續煮沸20 min，趁熱濾過，即得單糖漿，備用。取鹽酸金剛烷胺5 g，加純化水適量溶解，備用。將上述單糖漿及鹽酸金剛烷胺水溶液混合，加純化水適量使約至1 000 mL，攪拌煮沸30 min，加入苯甲酸鈉0.3 g，檸檬酸0.4 g，檸檬香精1 mL，純化水適量至總量1 000 L，攪拌均勻，趁熱濾過，即得。

2.2.1.4 樣品4 制法 取純化水350 mL，加熱攪拌下加入蔗糖650 g，繼續煮沸20 min，趁熱濾過，即得單糖漿，備用。取鹽酸金剛烷胺5 g，加純化水適量溶解，備用。將上述單糖漿及鹽酸金剛烷胺水溶液混合，加純化水適量使約至1 000 mL，攪拌煮沸30 min，加入苯甲酸2 g，檸檬酸4 g，檸檬香精1mL，純化水適量至總量1 000 L，攪拌均勻，趁熱濾過，即得。

2.2.1.5 樣品5 制法 取純化水350 mL，加熱攪拌下加入蔗糖650 g，繼續煮沸20 min，趁熱濾過，即得單糖漿，備用。取鹽酸金剛烷胺5 g，加純化水適量溶解，備用。將上述單糖漿及鹽酸金剛烷胺水溶液混合，加純化水適量使約至1 000 mL，攪拌煮沸30 min，加入山梨酸鉀2.5 g，檸檬酸4 g，檸檬香精1 mL，純化水適量至總量1 000 L，攪拌均勻，趁熱濾過，即得。

2.2.1.6 樣品6 制法 取純化水350 mL，加熱攪拌下加入蔗糖650 g，繼續煮沸20 min，趁熱濾過，即得單糖漿，備用。取鹽酸金剛烷胺5 g，加純化水適量溶解，備用。將上述單糖漿及鹽酸金剛烷胺水溶液混合，加純化水適量使約至1 000 mL，攪拌煮沸30 min，加入羥苯乙酯0.1 g，檸檬酸0.16 g，檸檬香精1 mL，純化水適量至總量1 000 L，攪拌均勻，趁熱濾過，即得。

2.2.2 觀察結果 按上述處方及工藝生產6 種樣品，置冰箱（5 ± 2℃）、藥物穩定性檢查儀（40 ± 2℃）、室內（0 ～40℃）中，分別于0.5 個月、1 個月、3 個月、6 個月、12 個月、18 個月、24 個月、30 個月、36 個月，觀察樣品性狀（按藥典檢驗不合格和在冰箱中出現異常的樣品和不再進行室內及藥物穩定性檢查儀觀察），見表2。

表2 不同貯藏條件下按改變工藝處方生產的鹽酸金剛烷胺糖漿性狀觀察結果

2.2.3 結果分析 從上表中可以看出鹽酸金剛烷胺與苯甲酸鈉、苯鉀酸、山梨酸鉀配伍制成糖漿劑時，在冰箱冷藏（5 ± 2℃）條件下容易析出結晶物。及時將苯甲酸鈉用量減少也有結晶析出。不加鹽酸金剛烷胺原料的空白糖漿，在冰箱冷藏（5 ± 2℃）條件下非常穩定。不加防腐劑或將防腐劑換為羥苯乙酯后制得的鹽酸金剛烷胺糖漿性狀非常穩定。該樣品1、樣品6 符合中國藥典各項檢驗指標。

3 討論

貯藏溫度嚴重影響鹽酸鹽酸金剛烷胺糖漿性狀的穩定性，當儲存溫度為5℃，鹽酸金剛烷胺糖漿容易出現云霧狀懸浮物和潔晶物，儲存溫度大于15℃時鹽酸金剛烷胺糖漿的性狀比較穩定，所以鹽酸金剛烷胺糖漿在冬天如果貯藏不當極易產生結晶，造成產品質量不合格。

造成鹽酸金剛烷胺糖漿性狀不穩定的主要因素是，鹽酸金剛烷胺和苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸配伍使用時在低溫條件下容易析出結晶。鹽酸金剛烷胺和羥苯乙酯配伍使用時產品質量非常穩定。羥苯乙酯用量少、成品低、不在體內積蓄，對人體危害小，建議推廣使用。