卵巢早衰的病因研究

金曉華 朱艷紅

天津市薊縣中醫院 301900

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指已建立規律月經的婦女,40歲以前由于卵巢功能衰退而出現持續性閉經和性器官萎縮,常有促性腺激素水平的上升和雌激素水平的下降,臨床表現伴有不同程度的潮熱多汗、陰道干澀、性欲下降等絕經前、后癥狀,使患者未老先衰,給其身心健康和夫妻生活帶來極大痛苦。據統計,POF發病率在一般人群中占1%～3%[1]。近年來POF有上升的趨勢,下面就POF的病因研究進行綜述。

1 心理因素

生活節奏加快導致的心理壓力過大,會使女性提早出現更年期的癥狀。據一項問卷調查資料顯示:在30歲的白領中,有27%的人存在著不同程度的隱性更年期的現象。她們自訴身心疲憊、體重攀升、煩躁失眠、皮膚干燥、月經失調等。有時還會厭煩工作,莫名其妙的生病,嚴重影響自己及家人的生活和工作。在婦科門診,這種受到更年期過早侵襲的女性已經占到門診量的20%左右。心理學家研究后發現,造成這些女性卵巢早衰、過早出現更年期癥狀的原因是心理壓力過大。

2 遺傳學因素

約10%的POF患者有家族史,姐妹數人或祖孫三代可同時發病,既可表現為原發性閉經,也可表現為繼發性閉經[2]。如果說你的母親絕經比較早,40歲以前就絕經,那么你也有這種可能性。另外,月經初潮年齡越早,絕經發生的也越早。研究發現,卵泡數量的維持必須有兩條結構正常的X染色體存在。經研究認為,X染色體長臂影響卵巢功能,而短臂影響身高,X染色體受損導致有絲分裂停止,即典型的 Turner(Turner's syndrome)綜合征[3]。55%Turner綜合征的核型為45,X。在剩下的45%中,核型可為嵌合體45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XX/47,XXX等[4]。不同的核型引起不同的臨床表現。目前認為兩條X染色體上都存在與卵子發生相關的等位基因,X染色體發生畸變或缺失,相關基因異常或缺失,可引起卵子發生障礙,導致POF的發生。最近,Rao等發現嵌合體45,X/46,X,del(X)(p11.1-p22.3)可引起 POF[5]。

在基因工程和臨床研究的基礎上,已經發現決定卵巢功能的基因位點為Xq21.3-q27或Xq26.1-q27和Xq13.3-q21.1,這是維持正確卵巢功能必需的完整區域,這些區域里的缺失與POF有關。可能與POF有關的基因突變多達20余種,而學者們公認的是位于X的FMRI基因和位于2p的FSH-R基因[6]。FMRI基因(fragile maturation regionl)位于Xq27.3上,它的5'未翻譯區域中多形性的CGG三核苷酸擴展引起脆性X綜合征(fragile X syndrome,FRAXA)。約 13%～25%的 FRAXA患者發生POF。FRAXA前突變與POF有著明確的關系[7]。最近有研究表明,FM RI基因在POF發生中所引起的作用遠遠大于先前研究得出的結論[8]。FSH受體(FSH receptor,FSH-R)基因位于染色體2p上。Aittomaki等1995年在芬蘭的一個原發閉經家庭中識別出了FSH-R基因突變,在編碼細胞部分區域的外顯子7處發現一個點突變,突變受體的體外表達研究顯示,轉染細胞膜上FSH-R的親和力良好,但數目減少,它可能是人X相關的性腺功能障礙的候選基因[9]。但FSHR基因突變僅在遺傳病高發的芬蘭有報道(75名芬蘭POF婦女中29%可以發現這種突變),在美國、巴西、英國和法國人群中的研究均未發現該突變。北京大學第三醫院對73例POF患者采用PCR方法擴增FSH-R基因的第7外顯子,結果發現 POF患者和對照組婦女的FSH-R基因均未發生C566T突變。這與不少國家的報道一致,進一步證明C566T突變在芬蘭以外的地區是罕見的。值得提出的是,本研究報道的病例數與其他研究報道相比是最多的,但由于本研究未對FSH-R基因的全部序列進行篩選,因此尚不能除在FSH-R基因以外的其他部位有發生突變的可能[10]。

3 免疫學因素

有學者研究發現,卵巢早衰患者的免疫調節、免疫應答均處于衰老狀態,存在著CD4+/CD8+明顯下降,CD16細胞數增高及總補體溶血活性(CH50)增高。臨床上發現,5%～30%的POF患者同時患有其他自身免疫性疾病,患有自身免疫性疾病的婦女體內免疫機制存在問題,如風濕性關節炎、甲狀腺疾病等,使體內的免疫系統往往會錯誤地將卵巢組織內生殖細胞當成外來的異物而予以殺傷、破壞。

4 促性腺激素作用障礙

許多研究者都發現,部分POF患者卵巢卵泡并未完全耗竭,但對內源性高促性腺激素缺乏反應。有人將其命名為卵巢抵抗綜合征(ovarian resistant syndrome,RoS)。絕大多數研究者認為 RoS是由于促性腺激素及其受體變異或受體后作用介質異常,導致促性腺激素作用障礙所致。

5 酶缺陷

17α羥化酶及17,20碳鏈裂解酶等甾體激素合成關鍵酶的缺乏,導致性激素的缺乏,性激素水平低下,促性腺激素反饋性增高,患者多表現為原發性閉經,少數患者有正常月經,但卵巢內卵泡閉鎖速度加快出現POF。半乳糖-1磷酸酶尿苷轉移酶缺乏可引起半乳糖血癥,以前認為增多的半乳糖可直接損害卵母細胞,其代謝產物可對卵巢實質產生損害,半乳糖分子的滲入可改變促性腺激素的活性,引起卵巢卵泡的過早耗竭。最近有研究表明,半乳糖對卵巢的影響主要和循環血中異常的FSH有關,而非先前報道的其對卵巢直接的毒性作用[11]。粘多糖病患者也容易發生POF,機制尚不完全清楚,可能與代謝產物對卵巢細胞的毒性作用有關。

6 原始卵泡儲備過少,卵巢閉鎖或耗竭過快

如果胚胎時期從卵黃囊遷入卵巢內的生殖細胞過少,或卵泡膜顆粒細胞不能合成足夠的卵母細胞成熟分裂抑制因子(oocyte meiosis inhibiting factor,OMIF),而使僅有的少數卵細胞在提前完成第1次成熟分裂后過早退化,就會引起POF[2]。

7 卵巢疾病

40歲以前切除部分或一側卵巢,而造成部分卵巢組織功能減退,導致卵巢早衰。過去認為切除一側卵巢后對側卵巢可維持正常的分泌功能。近年的研究發現,一側卵巢切除后,卵巢分泌功能急速下降,骨質疏松及更年期癥狀出現的機會增加。

8 放療和化療

放射線可使卵巢卵泡喪失、間質纖維化和玻璃樣變,血管硬化和門細胞潴留等。化療藥物尤其是烷化劑可引起POF,化療藥物使卵巢包膜增厚、間質纖維化,但存在大量的停止發育的原始卵泡,因此化療藥物停用后,65%～70%的患者可以恢復卵巢的正常功能。

9 不良習慣

有關調查表明,每周食用魚、蝦的婦女,絕經年齡較晚;常年喝牛奶的婦女,量越多、時間越長,絕經越晚;從不鍛煉身體的婦女絕經年齡早;受到被動吸煙侵害越多,時間越長,絕經越早;減肥過度的女人也容易發生卵巢早衰,因為相當部分的雌激素保存在脂肪組織中,過度減肥、營養不良者卵巢早衰的危險性越大。

盡管上面列舉了9種POF的病因,但大多數POF(即特發性POF)尚不能找到明確的病因。綜上所述,POF的病因十分復雜,針對不同病因的POF患者,應針對其病因制定不同的臨床治療方案。臨床醫生應掌握POF的發病原因,從而更好的改善其臨床治療。

1 楊業洲.卵巢早衰〔M〕//王世閬.卵巢疾病.北京:人民衛生出版社,2004:102-108.

2 謝梅青.卵巢早衰的病因〔J〕.實用婦產科雜志,2008,19(4):193-194.

3 Van Kasteren YM,et al.Premature ovarian failure:a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy〔J〕.Hum Reprod Update,1999,5(5):483.

4 鄭敏.卵巢早衰的病因〔J〕.國外醫學婦產科學分冊,2005,32(3):164-165.

5 Rao L,Babu A,Padmalatha V,et al.Novel X-chromosomal defect associated with abnormal ovarian function〔J〕,J obstet Gynaecol Res,2005,31(1):12-15.

6 Davison RM,Davis CJ,Conway CS.T he X chromosome and ovarian failure〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),1999,51(6):673.

7 Christion Maitre S,Vasseur C,et al.Genesand premature ovarian failure〔J〕.Mol Cell Endocrinol,1998,145(1-2):75.

8 Bretherick K L,Fluker MR,et al.FM RI repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure〔J〕.Hum-Genet,2005,117(4):376-382.

9 Aittomaki K,Lucena JLD,Pakarinen P,et al.Mutation in the follicle-stimulating hormome receptor gene cause hereditary hypergonadotropic ovarian failure〔J〕.Cell,2007,82(6):959-968.

10 陳新娜,陳貴安,李美芝.卵巢早衰患者卵泡刺激素受體基因突變的檢測〔J〕.中華婦產科雜志,2006,41(5):315-317.

11 Menezo YJ,Lescaille M,Nicollet B,et al.P regnancy and delivery after stmulation with rFSH of a galatosemia patient suffering hy pergonadotropic hypogonadism;case report〔J〕.J Assist Reprod Genet,2004,21(3):89-90.