生長(zhǎng)激素受體及其亞型與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系

胡其嫻(綜述)，陳鳳玲(審校)

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200025;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海201900)

垂體分泌的生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)是調(diào)控哺乳動(dòng)物出生后生長(zhǎng)的主要激素，具有調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)的吸收和利用、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)骨骼和肌肉生長(zhǎng)、減少脂肪沉積、提高生長(zhǎng)速度等功能，并參與哺乳動(dòng)物免疫、生殖、泌乳等生理功能和代謝調(diào)節(jié)［1，2］。GH主要與細(xì)胞表面受體的生長(zhǎng)激素受體(growth hormone receptor，GHR)結(jié)合，后者介導(dǎo)引發(fā)下游一系列信號(hào)通路反應(yīng)。而在1型、2型糖尿病患者及糖尿病動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)的GHR表達(dá)異常，正是導(dǎo)致GH、GHR及GHR后信號(hào)三者所構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)功能異常的關(guān)鍵。

1 分子構(gòu)成

GHR是單鏈跨膜糖蛋白，主要由614～626個(gè)氨基酸殘基組成［3］。GHR結(jié)構(gòu)上分為N端胞外段、疏水跨膜段以及C端胞內(nèi)段三個(gè)區(qū)［2，3］。GHR胞外段含有5個(gè)高度保守的糖基化位點(diǎn)，是GHR與配體結(jié)合的部位。在胞外段的特定位置含有7個(gè)半胱氨酸殘基，其中有6個(gè)在蛋白成熟時(shí)形成二硫鍵，維持GHR胞外結(jié)構(gòu)域的特定空間結(jié)構(gòu)。胞外段近胞膜區(qū)的WSXWS樣序列(Try-Gly-Glu-Phe-Ser)，則可能在GH與GHR結(jié)合過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［2］。

受體的胞內(nèi)段含有兩個(gè)保守的氨基酸序列(Box1、Box2)，它們是Ⅰ型細(xì)胞因子受體超家族的特征性結(jié)構(gòu)。靠近胞膜的Box1包含8個(gè)氨基酸殘基，以脯氨酸為主，是GHR與酪氨酸激酶結(jié)合的位點(diǎn)之一;Box2包含15個(gè)氨基酸殘基，與Box1之間有約30個(gè)氨基酸殘基的距離。如果這兩個(gè)保守氨基酸序列中的某一個(gè)氨基酸殘基發(fā)生突變，GH將失去促生長(zhǎng)作用。由此可以推測(cè)，Box1、Box2在 GHR介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用［2，3］。

2 基因結(jié)構(gòu)

人類(lèi)生長(zhǎng)激素受體(human growth hormone receptor，hGHR)基因位于第5號(hào)染色體近端短臂的p13.1～p12區(qū)，含有10個(gè)外顯子，可編碼產(chǎn)物的部分長(zhǎng)4375 bp。外顯子2～9的長(zhǎng)度在66～179 bp，外顯子10長(zhǎng)達(dá)3400 bp，它們編碼由620個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)［2，3］。

外顯子1為非編碼區(qū)，由5'端的多個(gè)非翻譯區(qū)選擇性組合構(gòu)成，這是GHR多態(tài)性的原因之一。外顯子2編碼18個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)肽、胞外結(jié)合區(qū)起始的5個(gè)氨基酸殘基;外顯子3～7編碼GHR分子的胞外段;外顯子8編碼24個(gè)氨基酸殘基組成的疏水跨膜段、胞外段的最后3個(gè)氨基酸殘基以及胞內(nèi)段起始的4個(gè)氨基酸殘基;包含346個(gè)氨基酸殘基的胞內(nèi)段則由外顯子9、10共同編碼;外顯子10還編碼了 hGHR mRNA 3'非翻譯區(qū)的一部分［2，4，5］。

3 GHR的分布與功能

3.1 hGHR的分布 人體內(nèi)GHR的分布非常廣泛，在肝臟中表達(dá)最高。肝臟是體內(nèi)結(jié)合GH后生成胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin like growth factor-1，IGF-1)的主要場(chǎng)所。除肝組織外，GHR還大量分布于肺、骨、心、眼、腎、腦、肌肉和脂肪組織，以及免疫組織，如成熟B細(xì)胞、IM-9淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、小腸黏膜、脾臟和胸腺等［1-3］。

3.2 GHR 的功能

3.2.1 GHR與活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) GHR與GH結(jié)合后可引發(fā)大量的下游反應(yīng)過(guò)程，譬如轉(zhuǎn)錄激活因子1、3、5a/5b的磷酸化，三磷酸肌醇激酶/Akt的活化、Src基因的表達(dá)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、c-Jun激酶及應(yīng)激活化蛋白激酶的活化等，這是GH發(fā)揮多元化調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)［6，7］。通過(guò)活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，GHR 在 GH-IGF-1軸中介導(dǎo)了IGF-1依賴(lài)性的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、上調(diào)血糖、增加蛋白質(zhì)合成代謝，同時(shí)也介導(dǎo)了非IGF-1依賴(lài)性的胰島素分泌、脂肪分解和糖異生等作用［8，9］。

3.2.2 GHR與脂肪細(xì)胞分化 GH可通過(guò)激活GHR使巨噬細(xì)胞在分化的早期發(fā)揮促前脂肪細(xì)胞分化作用。在Lu等［10］的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，巨噬細(xì)胞胞膜上表達(dá)和功能都完整的GHR在與GH結(jié)合后并不引起IGF-1的分泌增加，而是出現(xiàn)核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)磷酸化水平的明顯下降，從而抑制可溶性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)mRNA和蛋白的表達(dá)。IL-1β是已知的脂肪細(xì)胞抑制因子之一，主要通過(guò)促分裂原活化的蛋白激酶通路以磷酸化過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ的方式抑制脂肪細(xì)胞分化［10，11］。這種以旁分泌方式發(fā)揮的促進(jìn)作用進(jìn)一步揭示了GH-GHR軸、巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞之間的相互關(guān)系。

3.2.3 GHR 與心血管系統(tǒng) LeBaron 等［11］發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞膜上表達(dá)GHR，并觀察到GH-GHR軸介導(dǎo)了轉(zhuǎn)錄激活因子5活化反應(yīng)。Egecioglu等［12］發(fā)現(xiàn)，GHR基因剔除小鼠可表現(xiàn)出動(dòng)脈收縮壓下降、血漿中腎素水平降低，以及主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶升高，反映了GHR的表達(dá)變化對(duì)心血管系統(tǒng)造成的影響。

4 GHR與糖尿病

4.1 GHR與糖尿病的發(fā)生 Guevara-Aguirre1等［13］在對(duì)厄瓜多爾某西班牙裔家族的長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，家族中攜帶GHR變異基因的個(gè)體幾乎不會(huì)罹患糖尿病，而該家族中不攜帶GHR變異基因親屬的糖尿病發(fā)病率則與當(dāng)?shù)氐钠胀ㄈ巳簾o(wú)差異。進(jìn)一步的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，GHR基因變異的家族成員組織中的GHR表達(dá)水平及血清中的IGF-1、胰島素水平明顯降低，而胰島素的敏感性增強(qiáng)。

4.2 糖尿病狀態(tài)下GHR的改變及其影響 糖尿病常伴隨GH抵抗，其主要表現(xiàn)為GHR及其受體后分子(如 IGF-1)活性和(或)數(shù)量的降低［1］。

4.2.1 GHR 與糖尿病胰島素抵抗(insulin resistant，IR) 肝臟GHR水平降低是導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)IR的原因之一。在血糖控制不佳的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者體內(nèi)常可檢測(cè)到肝臟GHR mRNA轉(zhuǎn)錄水平的下降。但這種異常可通過(guò)適當(dāng)?shù)囊葝u素治療來(lái)糾正，因此可以推測(cè)低胰島素濃度會(huì)引起肝臟 GHR 數(shù)量下調(diào)［14］。Thimmarayappa等［15］的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病狀態(tài)下的脂代謝紊亂會(huì)引起循環(huán)中飽和脂肪酸含量的增高，而飽和脂肪酸可以結(jié)合GHR基因的啟動(dòng)子直接抑制GHR基因的表達(dá)，這種抑制作用并不需要通過(guò)形成中間產(chǎn)物完成。因此，循環(huán)中升高的飽和脂肪酸含量也能造成血糖控制不佳的T1DM和肥胖的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的肝臟GHR水平下調(diào)。

肝臟中有效結(jié)合GH的GHR減少會(huì)導(dǎo)致IGF-1水平下降，從而削弱IGF-1對(duì)垂體分泌GH的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使垂體前葉分泌GH進(jìn)一步增多。而高GH血癥可使肝臟處理葡萄糖的能力減退，糖原分解和糖異生能力增強(qiáng);外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化能力降低;游離脂肪酸升高，并加重外周組織的胰島素抵抗［16］。

4.2.2 GHR 與胰島 β 細(xì)胞損傷 Lingohr等［17］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞表達(dá)GHR，GH結(jié)合GHR后可保護(hù)β細(xì)胞、促進(jìn)胰島β細(xì)胞的有絲分裂和增殖。糖尿病患者血液循環(huán)中飽和脂肪酸的升高會(huì)抑制GHR基因表達(dá)，從而抑制胰島素分泌和減弱β細(xì)胞損傷后修復(fù)能力［15，17］。

4.2.3 GHR與糖尿病并發(fā)癥 GHR表達(dá)改變可誘發(fā)和加重糖尿病微血管病變。在T1DM小鼠模型中，肝臟及胰腺組織中GHR mRNA表達(dá)水平下降，在腎臟和視網(wǎng)膜中表達(dá)上調(diào)［18］。上調(diào)的GHR與循環(huán)中的高GH結(jié)合后可加重糖代謝紊亂，并以非酶促方式生成過(guò)量的糖基化蛋白終產(chǎn)物，促進(jìn)毛細(xì)血管壁基底膜蛋白質(zhì)合成和沉積，影響微血管結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)［19］。

糖尿病合并GH缺乏癥微血管病變發(fā)生率明顯低于GH分泌正常或升高的糖尿病患者，而此類(lèi)患者接受外源性GH治療后的發(fā)生率與GH分泌正常或升高的糖尿病患者無(wú)顯著性差異［18，19］。

4.2.3.1 GHR 與糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN) 在GHR基因剔除的糖尿病大、小鼠模型中可以觀察到糖尿病所致腎臟損傷的減輕，分子水平上主要表現(xiàn)是酪氨酸激酶水平的下降和轉(zhuǎn)錄激活因子5的上升，組織學(xué)上則表現(xiàn)為腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率的改善，以及腎臟肥大、腎小球增生硬化的抑制。這提示了GHR的缺失能延緩糖尿病腎病進(jìn)展，盡管這一保護(hù)作用只在病變發(fā)生的早期有效［18，20］。

4.2.3.2 GHR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR) 糖尿病狀態(tài)下視網(wǎng)膜上升高的GHR水平可促進(jìn)DR的發(fā)生、發(fā)展。這是因?yàn)檠貉h(huán)中升高的GH直接作用于視網(wǎng)膜引起增殖性改變，視網(wǎng)膜局部的IGF-1參與毛細(xì)血管的損害，并刺激新生毛細(xì)血管的形成。應(yīng)用特異性GHR阻斷劑可以使糖尿病動(dòng)物模型視網(wǎng)膜新生血管及其滲出的明顯減少［21，22］。

5 GHR亞型與糖尿病

5.1 GHRd3亞型的特點(diǎn) 研究發(fā)現(xiàn)，hGHR的兩種常見(jiàn)亞型，全長(zhǎng)亞型(human growth hormone receptor with full length，hGHRfl)和外顯子3缺失的亞型(human growth hormone receptor with exon 3 deleted，hGHRd3)對(duì)GH的反應(yīng)存在差異［4］。hGHRfl亞型是人體內(nèi)含量最高、執(zhí)行生理功能的主要亞型［23］;但一對(duì)等位基因中只要存在GHRd3基因(GHRfl/d3或GHRd3/d3)，GHR對(duì)GH的敏感性加強(qiáng)，且其敏感性的升高程度與GHRd3拷貝數(shù)呈正相關(guān)［8］。此外，大量研究也發(fā)現(xiàn) hGHRd3 亞型與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)［8，24-27］。

5.2 GHRd3 亞型在人群中的出現(xiàn)頻率 García等［24］發(fā)現(xiàn)，T1DM患者中GHRd3的等位基因出現(xiàn)頻率(24.8%)與普通人群(34.1%)無(wú)顯著性差異;Strawbridge等［8］發(fā)現(xiàn) T2DM 患者 GHRd3/d3的出現(xiàn)頻率(3.6%)遠(yuǎn)低于正常人群(17%)。

5.3 GHRd3亞型對(duì)非糖尿病人群的保護(hù)作用 在非糖尿病人群中，GHRd3亞型攜帶者與未攜帶者相比，前者罹患糖尿病，尤其是 T2DM的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低［8，25，26］。

在印度進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)當(dāng)?shù)毓跔顒?dòng)脈疾病患者的調(diào)查顯示，非糖尿病人群中具有雙拷貝d3-GHR基因(GHRd3/d3)的個(gè)體與單拷貝 d3-GHR基因(GHRd3/fl)的個(gè)體相比，前者的血清高密度脂蛋白膽固醇明顯升高;與雙拷貝fl-GHR等位基因的個(gè)體(GHRfl/fl)相比，具有雙拷貝GHRd3基因的個(gè)體血清高密度脂蛋白膽固醇升高的幅度更加明顯［25］。

Montefusco等［26］對(duì)不伴糖尿病的肢端肥大癥患者的觀察發(fā)現(xiàn)，基因型為GHRfl/fl的個(gè)體與GHRd3攜帶者的血漿中GH、IGF-1水平相仿，但前者的體質(zhì)量指數(shù)值更高，胰島素抵抗也更嚴(yán)重。

5.4 GHRd3亞型與糖尿病嚴(yán)重程度 GHRd3亞型對(duì)非糖尿病人群有保護(hù)作用，但在糖尿病患者中GHRd3拷貝多的個(gè)體病變病情相對(duì)嚴(yán)重［8］。

5.4.1 GHRd3亞型與 T1DM 攜帶 GHRd3的T1DM患者(GHRfl/d3、GHRd3/d3)預(yù)后較GHRfl/fl攜帶者差。T1DM兒童中攜帶GHRd3亞型的群體比起GHRfl/fl純合子群體平均身高值更小，而血清IL-1β含量和抗胰島素抗體(autoantibodies to insulin，anti-IAA)陽(yáng)性率更高［4］。炎性因子IL-1β可加速胰島β細(xì)胞的破壞;抗胰島素抗體是評(píng)估糖尿病患者殘留胰島β細(xì)胞功能喪失速度的指標(biāo)，高滴度的抗胰島素抗體則是產(chǎn)生嚴(yán)重IR的主要原因［17，27］。不過(guò)也有相關(guān)研究指出，T1DM患者中GHRd3的出現(xiàn)頻率與DN的發(fā)生沒(méi)有明確聯(lián)系［28］。

5.4.2 GHRd3亞型與 T2DM 在 T2DM 患者中，GHRd3攜帶者的體質(zhì)量指數(shù)值相對(duì)較大，C反應(yīng)蛋白也比GHRfl/fl攜帶者高［8］。肥胖者的體質(zhì)量指數(shù)與C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，增大的脂肪體積和增生的脂肪細(xì)胞促使肝細(xì)胞合成C反應(yīng)蛋白增加。而C反應(yīng)蛋白本身也是T2DM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，能放大其他炎性介質(zhì)的血管損傷效應(yīng)，促進(jìn)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并使其通透性增加，最終導(dǎo)致IR，同時(shí)刺激巨噬細(xì)胞攝入低密度脂蛋白、分泌細(xì)胞因子及組織因子，增加T2DM患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病等大血管病變的風(fēng)險(xiǎn)［29，30］。

6 小結(jié)

糖尿病狀態(tài)下GH-GHR軸的改變影響了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展，不同GHR亞型的表達(dá)情況和拷貝數(shù)的差異對(duì)GH-GHR軸的平衡也能進(jìn)行調(diào)節(jié)，這提示糾正GH-GHR軸的調(diào)節(jié)失衡可以作為預(yù)防、治療人類(lèi)糖尿病的切入點(diǎn)之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，特異性的GHR阻斷劑對(duì)DR與DN有一定療效，這提示改變GHR的亞型比例或GHR在組織中的表達(dá)水平或許可以成為未來(lái)防治糖尿病及其并發(fā)癥的潛在手段。

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