髖關節正常生長發育的研究進展

邱旭升(綜述)，蔣 青(審校)

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院骨科，南京210008)

髖關節由股骨頭與髖臼相對構成，屬于杵臼關節，股骨頭的大部分被髖臼包繞，它將中軸骨、骨盆與下肢骨連接在一起。髖關節屬于滑膜關節，它的兩個關節面都由關節軟骨被覆。髖關節的關節囊厚而堅韌，周圍還有韌帶加強。髖關節的正常生長發育如果發生異常，將導致髖關節的疾患，如發育性髖關節發育不良［1，2］?，F對髖關節的正常生長發育進行全面系統的回顧，為髖關節疾病的診斷和治療提供理論基礎。

1 胚胎及胎兒期髖關節發育

自受精卵形成到受精后第8周為胚胎期;從第8周一直到出生為胎兒期。人類的髖關節一般在胚胎期第4～8周開始分化形成，并在胎兒期進一步發育成熟［1］。

胚胎發育第4周，從其腹外側長出肢芽，它由外面的外胚層以及內部的中胚層組成，其外胚層以后形成皮膚、指甲及毛發等，而中胚層形成骨、軟骨、肌肉、肌腱以及滑膜關節等。

胚胎發育第6周，各種細胞在肢芽中的增殖與分化相當旺盛，原始的成軟骨細胞在肢芽中聚集，并形成原始的股骨形態。同時，髂骨、坐骨及恥骨的原始細胞在三者的結合部位開始形成一個淺窩，即為髖臼的原形。髖臼的軟骨雛形與骨盆的軟骨雛形一起形成，其髂骨、坐骨及恥骨三部分軟骨化中心在第7周左右融合，并在側方遺留一小縫隙，以后形成髖臼窩。在髖關節的發育過程中，髖臼的發育始終遲于股骨頭及股骨干一步。在第7周，股骨與髖臼的軟骨雛形都已經形成，此時位于兩者之間的原始細胞開始程序性的凋亡，使兩者之間充滿液體，成為以后的髖關節。理論上講，這個階段可能是發生髖關節脫位最早的時期［2］。

第8周，胚胎期開始進入胎兒期，此時股骨干中的原始骨化中心開始形成，并向兩端擴展。髖關節周圍的軟組織也開始成形，圓韌帶及髖臼橫韌帶的原始細胞在相應位置開始聚集，髖臼盂唇的原始細胞在第6周左右就開始在髖臼周圍聚集，在第8周左右基本成形。第8周，關節囊的原始細胞在肌肉原基下方，髖臼盂唇表面形成，并向股骨的軟骨膜方向延伸。此時，髖關節的各個主要結構在顯微鏡下已經可以分辨，此后髖關節進一步的發育成熟直至第20周左右。

在第11周左右，顯微鏡下可見髖關節的各個結構，此時的股骨頭呈圓形，股骨頸較短，可見一個原始的大粗隆，另外，關節囊、關節盂唇以及髖臼橫韌帶都清晰可見。這個時期的機械應力可使髖關節脫位。

2 出生后髖關節的發育

2.1 髖臼的發育 出生時，髖臼軟骨復合體由外緣淺窩形的髖臼軟骨以及中間Y形的三角軟骨組成。三角軟骨發育成髖臼的骨性內壁，髖臼軟骨發育成髖臼盂唇，它們連接在一起，共同形成髖臼的形態［3］。

髖臼軟骨復合體主要由透明軟骨組成。在靠骨盆一面，透明軟骨被生長板軟骨包繞;在靠股骨頭一面，透明軟骨被關節軟骨覆蓋。髖臼盂唇組成髖臼的外緣，它可以增加髖臼的深度，髖臼盂唇是由纖維軟骨組成。

從本質上講髖臼軟骨復合體是一個骨骺，它和髂棘、長骨骨骺的發育類似，也會有次級骨化中心的出現。在人類，髖臼軟骨有三個次級骨化中心。髖臼骨是最大的次級骨化中心，它由恥骨提供，是恥骨功能性的骨骺，通過生長板從恥骨上分離下來。髖臼骨位于髖臼的前方，最后形成髖臼前壁。髂骨的髖臼軟骨中心形成髖臼的上壁及關節面。坐骨的髖臼軟骨中心是最小的一個次級骨化中心，它形成髖臼的下壁。三個次級骨化中心在8～9歲時出現，并于17～18歲閉合。8歲左右，髖臼的形態基本成形，因此這個年齡對于大多數兒童的髖關節疾病的預后非常重要［4，5］。

髖臼高度和寬度主要取決于三角軟骨的發育，而髖臼的深度及形態，則主要取決于髖臼與股骨頭之間的相互作用。Harrison［6］發現切除大鼠股骨頭或使其脫位后，關節軟骨出現明顯萎縮與退變，而三角軟骨在組織學上仍然正常。因此，髖臼需要一個球性的股骨頭作為模板才可以形成。事實上，股骨近端發育不良進一步說明了發育中的股骨頭與髖臼的相互作用。股骨近端的部分存在對于髖臼的發育也起誘導作用，而股骨近端的完全喪失將導致髖臼無法形成［1］。

2.2 股骨近端的發育 出生時，胎兒股骨干軟骨雛形的骨化已經進行到了大粗隆以及股骨頸。此時，股骨近端沒有骨化的軟骨雛形可以分成三個生長板:股骨頸的縱向生長板(longitudinal growth plate of the neck，LGP)、大粗隆生長板(the greater trochanteric growth plate，TGP)、股骨頸峽部(femoral neck isthmus，FNI)［3］。這三個生長板一起維持股骨的縱向生長以及股骨近端的形態。值得一提的是，對小粗隆的生長板以及髂腰肌的附著的研究很少，但是它似乎不影響股骨近端的發育。

LGP位于股骨頭內，它對于維持股骨頭的球形外觀起作用。LGP向近端以及內側生長，對于股骨以及股骨頭的縱向生長以及股骨頸的橫向寬度起作用。TGP位于大粗隆軟骨雛形基底部。與LGP類似，它對于股骨近端的縱向生長以及股骨頸的橫向寬度起作用。股骨頭與LGP之間和TGP與大粗隆之間的關系類似。股骨頭與大粗隆都由其軟骨雛形的原位生長以及骨化形成，它們的最終位置與軟骨雛形的位置有關。由于TGP的生長，大粗隆位于股骨近端外側;而由于LGP的生長，股骨頭位于股骨近端內側。FNI是沿股骨頸外緣的一個軟骨峽部，它連接大粗隆與股骨頸生長板。FNI可以增加股骨頸的橫向寬度，并保持與TGP、LGP同步生長。由于股骨頸內緣不參與其橫向生長，因此，股骨頸的內外翻畸形都與上述三個生長板有關。在OgdenⅡ型無血管性壞死中，血管損傷，LGP側方和FNI的生長受限，股骨頭出現外翻畸形。

LGP、TGP及FNI之間的動態關系可以用生長向量來表示。TGP、FNI生長向量與LGP的生長向量分布方向不一致。它們三個生長向量與股骨干的縱向生長方向都呈一個角度。這三個生長板的生長不僅在各自的方向上起作用，還對股骨干的縱向生長起作用。任何一個生長板的異常將導致股骨近端的畸形成角。另外，生長速度還受生長板與股骨干長軸之間的夾角改變的影響。在嬰兒與兒童期LGP相對水平與股骨干基本成直角。進入青少年期，TGP以及FNI生長速率加快，LGP隨之也向內傾斜，在保持縱向生長速率的同時，增加向內生長的速率以平衡TGP和FNI的生長速率。

正常的股骨頭位置對于髖臼的發育是必要的，同時對于股骨頭的發育也是必要的。股骨頭軟骨受到的壓力對于股骨頭的球形外觀起重要作用。相反，股骨頭對于髖臼的壓力對于髖臼的形態發育也起重要作用。因此，股骨頭與髖臼是相互緊密聯系在一起的，它們的相互作用最終可以形成一個匹配的髖關節。

從以上三種方法的檢測結果來看，本測區生產的1∶2000 DOM精度已經滿足CH/Z3003-2010《低空數字航空攝影測量內業規范》要求。

3 下肢位置、股骨前傾角以及頸干角

胚胎發育第4周，在膝關節部位開始輕度屈曲［2］。第8周，下肢內旋使屈曲膝關節朝向前方。第11周，髖膝關節進一步屈曲，同時下肢內收，直到胎位確立時，髖膝關節達到最大屈曲程度［2］。

第11周時，股骨前傾角為5°～10°。Jouve等［7］研究了87髖(44例胎兒)表明在胎兒不同時期，股骨前傾角變化很大，在36周時平均為45°。股骨前傾角在出生后逐漸變小。Fabry等［8］研究了1～16歲432例正常小孩(864髖)，其研究結果表明股骨前傾角在1歲時平均為31.1°，在16歲時平均為15.4°。

隨著胎兒的發育，頸干角逐漸減小，從15周時的145°至36周時的130°［7］。出生后，頸干角進一步減小。Zippel［9］研究了400例正常小孩(800髖)，其結果表明頸干角在1歲時為136.2°，在18歲時減小為127.3°。胎兒時期的股骨前傾角及頸干角如何形成并不清楚，但產后兩者的變化可能與關節周圍的肌肉牽拉有關［10］。

4 髖關節的血管發育

兒童髖關節的血管發育可以分為股骨近端以及髖臼側兩部分。第8周股骨干開始出現初級骨化中心，此時股骨近端也開始出現血管供應。毛細血管在將來股骨干滋養動脈的位置，進入股骨干軟骨雛形的中1/3，將成纖維細胞及造血細胞帶入骨髓。此后胚胎發育的幾個星期內，這是進入股骨供應其血供的唯一血管［1］。進入胚胎發育12～14周，股骨頸周圍開始形成血管環，它包括未來的旋股內動脈、旋股外動脈、閉孔動脈、臂上動脈以及臂下動脈。此時，該血管環發出小血管進入股骨頭、股骨頸的軟骨雛形，毛細血管圍繞股骨頸形成未來的韌帶血管。

Chung［11］對于150例26周至14歲嬰兒及兒童股骨近端的尸體灌注研究表明，在生長發育過程中，股骨近端在出生前建立的血供與兒童期的血供類似。生長發育期兒童股骨近端的血供包括:①關節囊外的動脈環;②關節囊內股骨頸上行動脈;③關節囊內滑膜下動脈環。關節囊外動脈環位于股骨頸的基底部，由旋股內動脈及旋股外動脈的分支吻合而成。從關節囊外動脈環發出股骨頸上行動脈和韌帶動脈，它們穿透關節囊，行走于滑膜下，于關節內沿股骨頸向股骨頭方向行走。根據解剖位置不同，這些上行動脈分成四組:外側、后側、內側以及前側上行動脈。從這些上行動脈發出一些小分支進入股骨頸并向干骺端行走，一部分向外側供應大粗隆，一部分與股骨干的滋養動脈吻合，還有一部分向內側供應股骨頸。在股骨頸與股骨頭軟骨的交界處，上行動脈形成一個滑膜下的動脈環。這個環往往不完整，特別是在男性，一般在股骨頸內外側比前后側要粗大［11］。從這個環上發出了供應骺軟骨以及干骺端的分支。骺軟骨的分支橫跨生長板，穿過軟骨膜進入股骨頭軟骨雛形。干骺端分支穿過股骨頸向遠端行走。

和股骨近端類似，脈管系統大約在胚胎發育第12～14周進入髖臼。然而，圓韌帶和髖臼窩內的纖維脂肪組織(哈佛腺或丘腦后結節)在胚胎發育第8周左右已經有血供。這兩個部位的血供對于髖關節生長發育的作用還不清楚。Strayer［1］的研究發現7個嬰兒中，只有一個嬰兒圓韌帶的血管進入了股骨頭，并且是在股骨頭已經很好地骨化的情況下進入。直到15歲，股骨頭的骨化已經基本完成時，圓韌帶的血管才與股骨頭血管形成吻合支。這些研究表明，圓韌帶的血供對于股骨頭的發育并不起決定性作用。事實上，在髖臼發育不良患者進行切開復位的時候，切除圓韌帶并不會導致髖臼發育的不良后果。

骨盆與髖臼的血管分布基本在出生時即已經成形，由于豐富的骨內外吻合支，一般認為骨盆與髖臼的血供遠不如股骨近端那么重要。但是，對于髖臼周圍血管分布的認識可以使外科醫師在截骨手術時避免理論上的髖臼無菌性壞死以及生長停滯。在髖臼10點到4點方位，臀上動脈供應其頂部;在髖臼4點到8點方位，閉孔動脈后支發出滋養支供應其下部;在髖臼8點到10點方位，臀下動脈發出滋養支供應其后部。上述的供應并不完全精確，在骨內以及骨外它們之間有大量的吻合支。髖臼豐富的血供可能是髖臼截骨手術后很少發生無菌性壞死的原因。

兒童與成人股骨近端血管分布有一些差異。首先，兒童時有生長板的存在，生長板是血管的天然屏障，沒有血管通過生長板。供應股骨頭的上行動脈是通過生長板的周圍進入股骨頭的。但是，此時股骨頭以及股骨頸的微循環在骨外是通過滑膜下動脈環相互吻合的。一旦生長板閉合后，干骺端的血管就會進入骺端，此時干骺端和骺端的血管直接在骨內形成吻合［12］。其次，在生長發育期，股骨頸上行動脈進入股骨頭軟骨雛形后，就形成了相對獨立的血供。在以后的生長發育程中，這些血管進入吻合網。但是這些吻合網有時并不完全，某一支上行動脈閉塞后，可能會導致股骨頭的部分壞死。最后，旋股內動脈以及其終支，關節囊外動脈環的外側部分，是股骨頭、股骨頸以及大粗隆血供的主要來源［11］。隨著兒童的生長發育，旋股外動脈的分支逐漸減少，旋股內動脈的作用則越來越明顯。Chung［11］發現3～10歲組與0～2歲組相比較，股骨頸前內側的動脈支大約減少了50%，而來自旋股內動脈的股骨頸后外側動脈支保持不變。Lauritzen［13］也發現，到大約10歲時，外側韌帶動脈是供應股骨頭與股骨頸的主要血供來源。

5 髖關節的神經支配

胚胎長10.5～14 mm時，間質細胞開始在未來髖關節的部位聚集，這個部位后下方有腰骶部脊神經及坐骨神經，前方有股神經。胚胎長約18 mm時，間質細胞在未來關節囊的部位聚集，這個部位下方有閉孔神經、副閉孔神經分支支配，上方有臀上神經分支支配，后方有坐骨神經分支支配，前方有股神經分支支配。Golub等［14］認為髖關節的形成是與神經分布一起發生的。成人髖關節的神經支配與兒童時期沒有太大差別［15，16］。

6 滑膜關節形成的細胞信號

長骨軟骨雛形骨化的同時，滑膜關節開始形成。滑膜關節的形成包括一系列細胞信號事件。分子遺傳學的進步，使人們了解到骨形態發生蛋白細胞信號分子在關節的形成中起著重要作用。但是，對于各種已經的信號通路之間是如何相互作用的目前還不是很清楚。在原始關節部位一些間質細胞密集形成一個間區(interzone)，此時間區內開始出現Wnt14的表達［17］，它受哪種細胞信號誘導目前還不清楚。此后，轉化生長因子5(growth and differentiation factor，GDF5)開始表達，此時間區內的細胞形態發生變化，Sox9以及Ⅱ型膠原表達明顯減少。骨形態發生蛋白的拮抗因子Chordin和Noggin在間區細胞也出現表達，它對于穩定關節的形成起著重要作用［18］。間區可以分成三層:靠兩側的外層以及靠中間的內層。外層可能發育成以后的骺端軟骨，中間層發育成以后的關節軟骨，而關節囊以及關節周圍韌帶是否由間區發育而來還不清楚［19］。間區慢慢開始出現空泡化并逐漸形成關節腔，此時透明質烷的表達上調［20］。

滑膜關節的形成受復雜的細胞信號網絡調控，任何一個環節出現問題，都會導致關節形成障礙。以GDF5為例，它屬于轉化生長因子信號分子超家族成員之一。GDF5對于關節發生、維護和再生起著重要的作用;它還可以促進軟骨細胞分化，并刺激蛋白聚糖的合成。GDF5－/－短肢癥的小鼠腕關節及踝關節形成障礙，四肢發育短小，但中軸骨和顱骨發育正常［21］。在人類，GDF5基因的突變會造成多種綜合征，如Hunter-Thompson型肢端中間發育不良綜合征、Grebe型軟骨發育不良及C型短指征等［22-24］。

7 結語

到目前為止，對于髖關節的正常結構功能，髖關節形成的胚胎學及出生后髖關節的大體發育已經有了比較清楚的認識，但是對于髖關節正常生長發育的分子機制以及信號通路的了解還遠遠不夠。相信隨著人類對于髖關節正常生長發育的分子機制以及信號通路的不斷了解，將徹底解開髖關節疾患，如發育性髖關節發育不良的發病原因，從而真正做到早期預防、早期治療。

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