帕金森病患者的認知功能障礙

楊榮文（綜述），常履華（審校）

（昆明醫學院第一附屬醫院神經內科， 650032）

帕金森病（Parkinson disease，PD）是中老年常見的慢性神經系統變性疾病，其病因和發病機制尚不完全清楚。目前認為可能是遺傳、環境、神經系統老化等多種因素共同作用的結果。最初認為PD患者只有運動功能的障礙，20世紀80年代以來有關PD認知功能障礙方面的報道逐漸增多，并影響患者的日常生活，人們才逐漸認識到PD患者可以出現認知功能障礙方面的變化。據文獻報道在年齡為55～64歲的PD患者其認知功能損害的發生率為2.7%，70～79歲則發生率增長為13.7% 并逐年增加［1］。PD患者在病變的不同時期有不同的認知功能損害的表現，在PD認知功能障礙的早期有一種介于正常認知功能與癡呆之間的過渡狀態——PD合并輕度認知障礙（mild cognitive impairment in Parkinson's disease，PD-MCI）［2］，隨后可能發生帕金森病癡呆（Parkinson's disease with dementia，PDD），特別是在PD的晚期，即使無癡呆的也有可能存在著認知功能障礙。對于PD-MCI的文獻報道較少。Muslimovic等［3］報道，在新診斷的PD患者中有24%的患者存在認知功能障。而PD伴發癡呆的患病率不同報道差異較大，一般認為20%～40%［4］，主要見于 PD的中晚期患者，研究表明PD患者進展為癡呆的危險性是非PD 正常人群的6 倍［5］。Aarsland等［1］對1966～1997年12篇關于PDD發病率的文獻進行系統性研究后，得出結論:在PD患者中有24%～31%會發展為癡呆，在歐洲和北美人群中，PD患者有25%～30%發展成癡呆?，F主要對PD認知功能障礙的機制，認知功能障礙損害的主要表現，相關認知功能障礙的診斷標準及認知損害的治療等方面進行簡要回顧。

1 PD患者認知功能損害的機制

目前對于PD認知功能損害機制尚不清楚，可能與額葉-紋狀體環路的破壞有關。PD的病理改變主要在皮質下結構，但基底節和額葉之間的皮質-皮質下多巴胺環路也損害。研究發現［6，7］，PD 患者腦內存在多種神經元的損害，多巴胺能通路的損傷常可引起執行功能障礙;去甲腎上腺素神經元損害可導致注意力受損，5-羥色胺神經元損害可導致抑郁的發生，膽堿能通路損傷可導致記憶力和額葉功能損害。其中多巴胺、乙酰膽堿這兩種遞質最受關注，因為它們與PD患者的認知、注意力波動、視幻覺、錯覺以及運動癥狀關系更為密切。而乙酰膽堿又被認為是導致PD認知功能障礙的最主要原因。PD的認知功能損害主要表現在視空間功能、執行功能、記憶、注意力等方面［8］。最近研究表明，在新診斷和未治療的PD患者中有19%患有非癡呆認知功能損害［9］，而非癡呆認知功能損害與黑質紋狀體兒茶酚胺和多巴胺神經遞質傳遞障礙有關。它主要是影響的執行功能:計劃任務和分類的管理，記憶儲存缺陷，視覺空間刺激的內部表現等。Locascio等［10］在排除年齡和病程等因素后，依據 Hoeh＆Yahr（H-Y）分級，發現運動損害程度越重，認知功能障礙也越差。Katzen等［11］發現，PD患者發病年齡越高，認知障礙越重。由此可見，PD患者認知障礙程度與運動障礙嚴重程度、受教育年限長短以及發病年齡有關，而是否與病程有關尚不清楚。

2 PD患者認知功能損害的主要表現

2.1 視空間障礙 視空間功能障礙在PD患者是較常見的認知功能障礙，在疾病的早期即可出現視空間知覺方面的改變。視空間功能測定的方法包括面孔再認、視覺分析、綜合視辨別、視覺再認、空間記憶、空間計劃、視注意、圖形辨認、視定位等［12］。由于臨床評估視空間功能的方法、所采用的測評工具不同，因而對視空間功能改變的描述亦有差異。PD患者視空間功能障礙可表現為視覺記憶下降，視覺運動速度緩慢，視覺分析綜合能力、視覺運動協調能力和空間抽象綜合能力下降［13］。Barrett等［14］對 PD 患者和正常對照組使用三種大小不同的英文字母進行字母識別檢查，結果發現，PD可能影響患者對整體空間的視覺加工而只關注局部空間的加工。這可能是多巴胺缺乏引起的一種異常知覺注意偏差。國外有學者對早、中期PD患者和正常對照組進行對比研究發現，非癡呆、生活能夠自理的PD患者在基礎視覺感覺功能、視知覺、視覺認知和執行功能及語言記憶方面受損［15］。

2.2 執行功能障礙 執行功能障礙可能是PD患者早期較為重要的認知功能損害。它與額葉-皮質下環路損傷有關。PD患者執行功能障礙主要表現為工作記憶障礙和認知靈活性障礙［16］。而PD患者的視空間功能障礙和工作記憶受損均屬繼發，均為執行功能障礙所致，因為視空間功能的完整有賴于執行功能正常。

2.3 記憶障礙 記憶障礙在PD患者中比較常見，文獻報道PD主要是短時記憶受損，長時記憶保存。在短時記憶的研究中又發現PD患者的即刻回憶受損，但在延遲回憶時未見明顯損害。國內學者應用臨床記憶量表及簡易精神狀態檢查量表（mini-mentalstate examination，MMSE）研究PD患者短時記憶功能發現，PD患者有明顯記憶障礙，尤以與語言相關的記憶損害明顯，而非語言記憶不受影響，反映了PD患者的記憶損害以左半球為主;記憶損害明顯者的癡呆發生率高［17］。且PD患者的記憶障礙與年齡并無明顯關系。并且發現震顫-僵直型和僵直型PD無論言語還是視覺圖形記憶功能均有障礙，而震顫型PD患者主要為視覺圖形記憶功能下降，其言語性記憶所受影響較小。

2.4 語言障礙 PD患者的語言的命名和理解能力在病程早期大部分保留，但語言的組織和流暢性可能受到影響［18］。Grossman 等［19］應用功能磁共振成像研究發現，PD患者對句子理解的損害與大量的網絡破壞有關，而這些網絡對在句子處理過程中的認知資源是極為重要的，同時也提示皮質活動的代償機制使輕度PD患者可以保持對句子的正確理解。

3 PD合并PD-MCI的診斷

PD早期部分患者就有認知功能損害，但尚未達到癡呆診斷標準，即認知正常和癡呆之間的過渡狀態，即 MCI。目前有關 PD-MCI研究較少。其發生率、診斷標準、向癡呆轉變的概率及危險因素等尚存爭議。Caviness等［2］發現，PD-MCI認知功能損害主要表現為額葉執行功能損害，其次為記憶障礙。另外，PD-MCI患者較認知功能正常的PD更容易轉變為PDD。PD-MCI診斷多引用 Petersen等［20］提出的診斷標準并加以修定:①主觀感覺記憶力減退，并經知情者證實;②客觀檢查存在MCI的證據，如MMSE，中學以上文化程度25～27分，小學21～24分，文盲18～20分;③總體認知分級量表輕度異常，即總體衰退量表2～3級，或臨床癡呆量表0.5分;④日常生活能力基本保持正常;⑤不符合癡呆的診斷標準;⑥除外癡呆或任何可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾患;⑦病程＞3個月。因此，早期診斷PD-MCI并給予積極干預對預防癡呆的發生及改善患者生活質量大有益處。

4 PDD的診斷

PD患者晚期最終會有一部分發展為癡呆，稱之為PDD。年齡的增長、晚發病、病程、癥狀（肌強直，姿勢步態異常）的嚴重程度、抑郁、幻覺的存在以及記憶、語言功能受損都是PD患者發展為癡呆的危險因素?，F有研究認為，PD伴發癡呆在不同種族、信仰人群中并無明顯差別。PDD的最突出的特點是其注意力、語言流暢性下降、視空間功能和執行功能障礙等。這也是PDD與阿爾茨海默病的區別，AD患者主要表現為明顯的記憶功能障礙，而PDD患者的記憶功能要好于 AD患者。雖然PDD，路易體癡呆（Lewy body dementia，DLB），AD 均存在語言功能障礙，但語言流暢性下降在PDD和DLB患者中表現更明顯。臨床上可采用癡呆表現與PD運動癥狀出現的時間關系來鑒別PDD與DLB，在運動癥狀表現1年后出現認知異常，可診斷為PDD;而認知異常和運動癥狀在1年內先后出現（多先有癡呆癥狀，而后出現運動癥狀），則應考慮診斷為DLB。盡管如此，臨床上對以1年作為時間原則有時也很難操作。所以有專家共識認為，PDD診斷是在臨床確診PD的病程中出現癡呆;如癡呆發生在運動癥狀出現之前或同時或稍后，應診斷為DLB。但到目前為止尚沒有特異的、可操控的用于診斷的標準［21，22］。PDD 的典型認知障礙表現包括記憶減退、思維遲鈍、情感改變、學習能力下降、視空間知覺障礙、語言流暢性下降及注意力和執行功能障礙等。一般來說，PDD表現的認知障礙以皮質下癡呆為特征，突出表現為執行功能（即不同反應之間的計劃性、啟始性、程序性、監測性和移位性）障礙、精神運動速度減慢、視空間辨別技能異常、檢索型記憶（而非記憶儲存）異常以及詞匯流暢性改變。語言功能 （而非詞匯流暢性）相對保存，定向和記憶貯存亦正常。這不同于AD表現的皮質性癡呆，表現為語言、定向、記憶貯存方面障礙，在疾病早期即顯現且較為明顯。PDD執行功能改變:表現為患者對指令性任務的額葉功能相關的執行能力下降，特別是在新環境或分散患者注意力時更為明顯。視空間辨別力改變:PDD患者視空間辨別能力下降極為突出，特別是對物體形狀及人顏面辨別、棒框測試、線性定向、積木設計等能力受損，加重執行功能異常表現。記憶功能異常:PDD可表現有記憶障礙，但程度明顯輕于AD的記憶障礙。PDD患者的運動癥狀的改變以姿勢不穩、步態障礙等中軸性癥狀更為常見［23］。

5 PD患者認知功能障礙評定量表

目前文獻報道用于篩查PD患者認知損害的簡易量表有畫鐘試驗、劍橋認知評定量表2修訂版、蒙特利爾認知評定量表（montreal cognitive assessment，MoCA）［24］、帕金森神經心理癡呆評定量表（Parkinson neuropsychometric dementia assessment，PANDA）［25］和PD認知評定量表（Parkinson's disease cognitive rating scale，PD-CRS）［26］等。PD 患者因運動癥狀嚴重會導致繪畫困難，因此應用受到一定的限制。目前用于篩查PD-MCI比較好的簡易量表有MoCA、PANDA和 PD-CRS。有證據顯示，MoCA檢測 PDMCI具有較好的敏感性及特異性。PANDA主要測試認知領域的5個方面:包括即刻回憶配詞試驗、延遲回憶配詞試驗、交替口語流暢性試驗、視空間試驗、工作記憶及注意試驗。能很好地評定PD患者認知受損的各個方面，敏感性及特異性高。PD-CRS可評定額葉皮質下認知損害及皮質性認知損害。而MMSE是專門為皮質性認知損害疾病而設計，如阿爾茨海默病，對于PD來說，MMSE對于PD患者的運動癥狀敏感但可能影響認知功能的評估結果［27］，且PD患者是以皮質下認知損害為主，所以對于PD認知功能障礙的篩查受到一定限制。且MoCA量表在認知損害中比 MMSE更靈敏，尤其是在 MCI的篩查中［28］。

6 PD認知損害的治療

6.1 膽堿酯酶抑制劑 研究表明，PDD患者其體內的膽堿能遞質水平是下降的，而給予膽堿酯酶抑制劑，能阻止體內膽堿能遞質的降解，提高其在突觸間的含量，一定程度上改善認知功能。但目前對于膽堿酯酶抑制劑改善PD認知損害的治療仍需大樣本、隨機、雙盲實驗進一步驗證。

6.2 左旋多巴 多巴胺遞質與認知功能的聯系呈倒“U”形，多巴胺水平下降時補充DA能制劑對認知障礙有改善作用，但多巴胺過量時卻損害認知功能。左旋多巴對PD認知功能的作用可能是這樣一種形式:初期改善，2～3年的穩定期或維持期、無反應期或惡化［29］。

綜上所述，PD患者在病程中會出現認知功能的損害，晚期可能發展為癡呆，其認知功能損害主要表現在視空間、注意力、執行功能、記憶力等方面，與其他原因導致的認知功能改變或癡呆有所不同，但這些特征并不具備診斷特異性，并且發病機制尚不明確。所以對于PD患者的認知功能損害應早期發現早期診斷，并對其進行干預，延緩其進展到癡呆。

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