維生素D與代謝綜合征關(guān)系的研究進展

黃 金(綜述)，周智廣(審校)

(中南大學(xué)糖尿病中心，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科，中南大學(xué)代謝內(nèi)分泌研究所，糖尿病免疫學(xué)教育部重點實驗室，長沙410011)

從 Reaven［1］提出代謝綜合征 (metabolic syndrome，MS)是多種代謝危險因素集聚于個體內(nèi)的一種狀態(tài)以來，有關(guān)MS的研究不斷增加。MS是指個體內(nèi)存在一系列增加心血管事件的異常組分，包括腹型肥胖、糖耐量異常、高血壓、高脂血癥等［2］。隨著生活水平的提高，MS患病率明顯增加，已成為全球范圍內(nèi)備受關(guān)注的公共衛(wèi)生健康問題。近年來已有證據(jù)表明，維生素D與MS發(fā)生密切相關(guān)，而迄今其發(fā)病機制尚不完全明確。現(xiàn)就近年來有關(guān)維生素D與MS關(guān)系的研究進行綜述。

1 維生素D概述

1．1 維生素D代謝及其生物作用 維生素D是人體必需的一種維生素，主要由食物攝入和皮膚合成。人體中的維生素D經(jīng)肝羥化合成25-(OH)D，為體內(nèi)主要儲存形式，再經(jīng)腎羥基化，合成其主要的活性形式1，25-(OH)2D3。1，25-(OH)2D3由細(xì)胞內(nèi)特異的維生素D受體介導(dǎo)，具有激素樣的生理特性，參與多種生物學(xué)進程，包括骨代謝、調(diào)控免疫應(yīng)答及控制細(xì)胞增殖和分化［3］。也有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對胰島具有保護作用，并且是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質(zhì)，在2型糖尿病和MS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用［4］。維生素D缺乏對健康的損害不僅表現(xiàn)為佝僂病和骨軟化癥，還可引起1型糖尿病、2型糖尿病、癌癥、白血病、肺部疾病、銀屑病、高血壓、MS、急性腦血管病等［3］。

1．2 維生素D的營養(yǎng)狀況評價 衡量維生素D營養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)是循環(huán)中的25-(OH)D。目前主要采用放射免疫分析法測定25-(OH)D，包括液相色譜法和串聯(lián)質(zhì)譜分析法檢測25-(OH)D2和25-(OH)D3，并分別報告其測定值［5］。對于維生素D缺乏的標(biāo)準(zhǔn)目前仍存在許多爭議。大多數(shù)研究者認(rèn)為25-(OH)D的濃度＜50 nmol/L或＜20 μg/L定義為維生素D缺乏;介于51～74 nmol/L或21～29 μg/L為維生素D不足;＞75 nmol/L或＞30 μg/L則認(rèn)為維生素D攝入充足，維生素D營養(yǎng)狀況良好［6］。

2 維生素D與MS的關(guān)系

越來越多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，維生素D與MS的患病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，且與MS的各重要組分關(guān)系密切［7］。

2．1 維生素D與肥胖 肥胖是MS的中心環(huán)節(jié)，在相關(guān)代謝中發(fā)揮重要作用。1，25-(OH)2D3可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的脂代謝，調(diào)節(jié)脂肪酸氧化，抑制脂質(zhì)合成。研究發(fā)現(xiàn)肥胖與維生素D水平呈負(fù)相關(guān)，肥胖患者的維生素D不足或缺乏的發(fā)生率高于正常人群［8］。血25-(OH)D水平隨著脂肪含量的增加而逐漸降低［9］。McGill等［10］對250 例超重或肥胖的成年人的研究發(fā)現(xiàn)，身體質(zhì)量指數(shù)每增加1 kg/m2，血25-(OH)D降低 0．29 nmol/L，腰圍每增加 1 cm，血25-(OH)D降低3%。維生素D的缺乏會加重肥胖患者的胰島素抵抗，促進MS的發(fā)生、發(fā)展［11］。

2．2 維生素D與糖耐量異常 胰島素抵抗是MS的基本病理生理表現(xiàn)，而維生素D會影響胰島素的合成和分泌、加重胰島素抵抗，導(dǎo)致機體糖調(diào)節(jié)異常，從而提高MS的患病風(fēng)險。美國調(diào)查83 806例女性的大規(guī)模前瞻性健康研究，在調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)及其他非膳食因素后發(fā)現(xiàn)，維生素D的總攝入量與2型糖尿病的發(fā)病危險性呈顯著負(fù)相關(guān)［12］。有研究對維生素D缺乏的大鼠喂養(yǎng)高鈣高維生素D飼料可以改善其血糖水平和胰島素分泌［13］。對126例健康人進行葡萄糖鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與受試者胰島素敏感性呈正相關(guān)［14］，補充維生素D可降低糖尿病患病風(fēng)險［14］。

2．3 維生素D與高血壓 目前大多數(shù)研究認(rèn)為維生素D與高血壓呈負(fù)相關(guān)［7，11］，且不受甲狀旁腺素、血鈣的影響［15］。維生素D缺乏者發(fā)生高血壓的危險性增加。美國一項研究表明，維生素D的補充可能降低有高血壓風(fēng)險人群的收縮壓水平［16］。而Forman等［17］研究發(fā)現(xiàn)，大劑量地攝入維生素D并沒有減少發(fā)生高血壓事件的危險性。

2．4 維生素D與血脂紊亂 目前多項研究表明，MS患者中維生素D水平與血脂水平密切相關(guān)，但對于與何種血脂成分相關(guān)的研究結(jié)果尚不一致。Martins等［18］發(fā)現(xiàn)維生素D水平與三酰甘油和高密度脂蛋白呈顯著負(fù)相關(guān)。Lu等［11］發(fā)現(xiàn)男性患者中維生素D水平與三酰甘油呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白呈正相關(guān)。Chiu等［19］發(fā)現(xiàn)維生素D水平僅與總膽固醇和低密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，而與三酰甘油和高密度脂蛋白不相關(guān)。維生素D缺乏的患者具有更低的高密度脂蛋白水平和更高的三酰甘油水平［8］。

3 維生素D缺乏增加MS風(fēng)險的可能機制

3．1 維生素D缺乏減少胰島素的合成和分泌

3．1．1 維生素D缺乏直接降低胰島β細(xì)胞功能在維生素D正常狀態(tài)下，活化的維生素D激活β細(xì)胞上的L型鈣離子通道，維持細(xì)胞外鈣離子濃度，促使胰島素釋放和胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，啟動胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。維生素D缺乏使鈣離子通道關(guān)閉，或者其胰島素受體底物磷酸化受阻，β細(xì)胞內(nèi)外鈣離子池失衡，從而影響胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，直接減少胰島素的合成和分泌［20］。動物模型實驗證實，維生素D缺乏可以抑制胰島素分泌［21］。張增利等［22］通過四氧嘧啶破壞和損傷小鼠的胰島β細(xì)胞，使得維生素D無法與胰島β細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合，發(fā)現(xiàn)胰島素分泌減少，從而出現(xiàn)持續(xù)高血糖狀態(tài)，以至發(fā)生糖尿病。

3．1．2 維生素D缺乏通過免疫調(diào)節(jié)作用加速胰島β細(xì)胞凋亡 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，維生素D具有免疫抑制作用，主要通過1，25-(OH)2D3抑制Th1細(xì)胞和Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制胰島β細(xì)胞凋亡。胰島β細(xì)胞凋亡表現(xiàn)為一種細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫性炎性反應(yīng)。當(dāng)維生素D缺乏時可促進Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，使炎性細(xì)胞浸潤胰島β細(xì)胞，從而啟動免疫應(yīng)答，引起胰島β細(xì)胞凋亡［23］。另有文獻報道，1，25-(OH)2D3及其類似物可以調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞而抑制Th1細(xì)胞的活性，1，25-(OH)2D3還可以抑制樹突狀細(xì)胞的分化和成熟，調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞對T細(xì)胞的作用，從而引起胰島β 細(xì)胞凋亡［24］。

3．2 維生素D缺乏降低胰島素敏感性 低維生素D水平與胰島素敏感性下降和胰島素抵抗增高的相關(guān)性已得到多項研究證實［19，25］。也有研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可以降低非糖尿病人群血糖增高和胰島素抵抗增高，通過對骨骼肌和脂肪組織中胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，調(diào)節(jié)外周胰島素敏感性［23］。實驗研究證實，1，25-(OH)2D3可以直接抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ的表達(dá)，并抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，從而發(fā)揮其抗脂肪形成作用，減少外周組織的胰島素抵抗［26］。

3．3 維生素D缺乏增加腎素-血管緊張素Ⅱ表達(dá)Rammos等［27］發(fā)現(xiàn)，維生素D可以降低腎素的基因表達(dá)，是腎素基因表達(dá)的負(fù)性調(diào)節(jié)因素，維生素D缺乏會導(dǎo)致腎素-血管緊張素Ⅱ表達(dá)增高。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，1，25-(OH)2D3可以抑制腎素的轉(zhuǎn)錄過程［28］。

3．4 維生素D缺乏促進脂質(zhì)沉積 維生素D缺乏時，甲狀旁腺素水平和腎臟1α羥化酶活性增高，促使25-(OH)D轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2D3，促進脂肪細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流。鈣離子內(nèi)流通過刺激脂肪酸合成酶表達(dá)促進脂質(zhì)形成，同時活化磷酸二脂酶3B，導(dǎo)致兒茶酚胺誘導(dǎo)的脂解降低［29］。Zemel等［30］發(fā)現(xiàn)，在脂肪細(xì)胞中加入維生素D可以使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平上升，促進脂肪細(xì)胞的儲脂作用，使體質(zhì)量進一步增加。

4 結(jié)語

動物實驗和流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果均表明維生素D缺乏與MS的各組分密切相關(guān)，是MS的危險因素之一，但確切機制仍不完全清楚。目前調(diào)查顯示人群維生素D不足或缺乏較為普遍，通過增加陽光照射或者維生素D類似物的適量補充，有望成為預(yù)防和治療MS的一種新方法。但維生素D的攝入劑量和治療時間目前還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)中國人維生素D與MS的研究證據(jù)仍然較少，有待于進一步研究。

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