高血壓與骨質疏松發病機制中細胞因子的變化

張在勇(綜述)，李自成(審校)

(1.廣州市番禺區中心醫院心內科，廣州511400;2.暨南大學附屬第一醫院心內科，廣州510630)

高血壓病、骨質疏松癥都是臨床常見病。隨著社會經濟的發展、生活方式的改變，二者的發病率逐年增高。目前，中國老年高血壓患者已超過8000萬，數量居世界各國首位［1］;2002年我國的骨質疏松患者(包括骨量減少)8400萬，占總人口的6.6%，預測到2025年患病率可達13.3%［2］。近年的研究發現，高血壓病患者中骨質疏松癥的發病率較正常人高，可能與高血壓所致的鈣代謝紊亂有關。已有研究證明，原發性高血壓(essential hypertension，EH)患者尿鈣排出增多，血清離子鈣水平降低，甲狀旁腺激素水平繼發性分泌亢進，促進骨吸收和腸鈣吸收增加，進而出現骨鈣減少、血鈣和軟組織鈣含量增加的反常現象，即所謂的“遷徙”，造成骨質疏松。尿鈣排泄增加，可能是導致骨質疏松的因素［3］。近期有學者認為，免疫系統激活及細胞因子的改變在高血壓、骨質疏松的進展中起重要作用。現主要從細胞因子方面對高血壓與骨質疏松的關系予以探討。

1 細胞因子在EH發病機制中的變化

成人安靜狀態下，非同日測的血壓值≥140/90 mm Hg定義為高血壓病。傳統認為EH主要有以下幾種機制:①遺傳學說。單基因遺傳導致EH非常罕見，相關的研究認為，多基因與遺傳性生物化學缺陷及多個遺傳因素等環境的相互作用才是造成EH的原因［4］。對 19 088 例北京青少年的研究顯示，高血壓病家族史對后代的發病是一個重要的獨立危險因素［5］。②高鈉飲食。高鹽攝入和腎排鈉能力減退，使鈉在體內積聚，導致血管平滑肌細胞對去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等的反應增強，易引起外周血管阻力增高;水鈉潴留使細胞外液量增加，引起心排血量增加，從而導致血壓增高。③腎素-血管緊張素-醛固酮學說。腎臟缺血時，刺激球旁細胞增加腎素的分泌，腎素進入血循環后轉變為血管緊張素，血管緊張素Ⅱ可使周圍小動脈強烈收縮，心排血量增加，血管緊張素Ⅱ能通過多種機制(炎癥、凝血機制等)促進動脈粥樣硬化的發展，引起內皮功能障礙，加重高血壓及相關疾病(代謝綜合征等)的進展［6］;血管緊張素還作用于腎上腺皮質球狀帶，促使醛固酮分泌增加，增加血管對兒茶酚胺的敏感性，加強其水鈉潴留和周圍血管收縮作用，促進心肌細胞的肥大及細胞基質的合成，從而升高血壓［7］。

近年來，一些研究證實在高血壓病的進展中，免疫系統的激活包括自身免疫反應起重要作用，細胞因子參與其中。Guzik等［8］發現缺乏T和B細胞的小鼠，靜脈給予血管緊張素Ⅱ或醋酸脫氧皮質酮鈉后不易發生高血壓，也不會產生血管功能異常。Zhu等［9］應用抗血管緊張素Ⅱ受體1型細胞外多肽片段ATR 12181主動免疫自發性高血壓成年大鼠，可以產生高滴度抗血管緊張素Ⅱ受體1型的自身抗體，有效降低血壓并維持血壓穩定，該抗體對自發性高血壓病大鼠的心臟、腎臟和血管產生器官保護作用。炎性因子是一類與炎癥有關的細胞因子，具有免疫調節作用，參與細胞生長、分化、修復和免疫過程。有學者認為，EH是一個低炎癥狀態性疾病，EH患者白細胞介素(interleukin，IL)6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)明顯升高［10］，甚至在 EH 前期狀態炎癥過程已經開始［11］。Seifi等［12］報道切除單側腎動脈的雄性大鼠，每周給予每只大鼠去氧皮質酮20 mg以及1%NaCl和0.2%KCl口服，2周后反轉錄-聚合酶鏈反應提示TNF-α和IL-6的表達分別增強了4.9倍和3.6倍，這種變化在主動脈比腎動脈早1周。Dauphinot等［13］等對Proof研究中65歲以上的1011例隨訪了7年，動態觀察C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)及血壓值，選取其中無高血壓病史且基礎血壓為135/85 mm Hg的335例，不使用降壓藥物治療，2年后發生高血壓人數占9.9%，這部分新發高血壓人群中CRP每升高1 mg/L，高血壓發生率增加18%。說明老年人CRP的變化在高血壓早期就已經發生。Evrim等［14］對1987例土耳其成人 CRP等位基因變異研究發現，－286C＞T＞A等4個等位基因與女性血清CRP水平密切相關;而－286C＞T＞A和+1444C＞T的基因多態性與男性血清CRP水平相關，CRP等位基因的變異性與高血壓密切相關。

2 細胞因子在原發性骨質疏松發病機制中的變化

骨質疏松是一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，導致骨骼脆性增加和易發生骨折的全身性疾病。老年人骨質疏松與骨折、死亡有密切聯系［15］。衰老因素、激素調控、遺傳因素、營養狀況、物理因素以及吸煙、飲酒等不良生活習慣均與骨質疏松發生有關。近年來隨著分子免疫學的發展，細胞因子在原發性骨質疏松發病機制中的作用逐漸被發現。與骨代謝有關的細胞因子，如 IL-1、IL-6、IL-11、TNF、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)和細胞集落刺激因子等，通過自分泌和旁分泌作用，影響成骨細胞和破骨細胞的分化、增殖和成熟，從而調節了骨質重建［16］。調控破骨細胞功能和局部細胞因子有兩類:刺激骨吸收的包括集落細胞刺激因子、IL-1、TNF-α;抑制骨吸收的包括TGF-β和IL-4。

在乙醇性骨質疏松的發病機制中，乙醇通過IL-6介導增加核因子κB受體活化因子配體mRNA的表達，促進骨吸收，加速骨量丟失［17］。Perrine 等［18］報道，給SD大鼠流質飲食中添加12 g/(kg·d)的乙醇，4周后取股骨骨髓標本經免疫組化染色發現TNF-α、IL-1β表達明顯增強，反轉錄-聚合酶鏈反應提示基因表達增強。IL-1、IL-6及TNF是骨吸收的強烈促進劑，雌激素在體內可抑制這些細胞因子的分泌，維持正常骨的形成，當雌激素水平降低后，其調控能力減弱，使骨髓中這些細胞因子分泌增加，破壞成骨細胞與破骨細胞之間的平衡，使破骨細胞數量增多且活性增強，最終導致骨吸收增加而導致骨質疏松［19］;同時，血漿 IL-1、IL-6 及TNF-β 水平的降低，減少了巨噬細胞集落刺激因子和人腫瘤壞死因子相關激活誘導因子的生成［20］，同時還下調核激活因子受體配體結合核激活因子受體后誘導的c-Jun氨基端激酶1的活化，從而降低影響破骨細胞生成關鍵轉錄因子 c-Fos和 c-Jun 的水平［21］。Kósa等［22］對絕經前和絕經后女性影響骨代謝的50個基因進行研究，發現絕經后 CD14，人類白細胞抗原 A/MHCI，ITGAM/CD11b基因轉錄增強，從而推斷雌激素可能通過抑制這三種基因轉錄而影響骨代謝。

老年人由于骨髓基質細胞向成骨細胞方向分化受抑，成骨細胞分裂增殖緩慢及骨形成因子合成代謝受阻，由破骨細胞轉變為成骨細胞的過程受到抑制、活性衰退致骨形成期延長，骨形成率降低，同時破骨細胞分化、成熟和骨吸收活性卻仍相對處于活躍狀態，導致骨質疏松的發生。有學者認為，老年性骨質疏松的發病可能和胰島素樣生長因子1和TGF-β的水平減低有關，因年齡的增加導致局部骨的胰島素樣生長因子1和TGF-β的濃度降低，從而增加骨吸收［23］。

3 高血壓引起骨質疏松可能的機制

高血壓引起體內某些激素水平變化，而這種變化可能導致骨質疏松。Wang等［24］根據在大鼠模型中的試驗，提出甲狀旁腺功能亢進及低體質量是高血壓病發生骨質疏松的原因。Lee等［25］對413例亞臨床甲狀腺功能亢進的老年女性研究發現，這部分人群股骨頸的骨密度低于正常對照組，而脊柱的骨密度和對照組無統計學差異;對甲亢小鼠模型的研究發現，治療后小鼠的血漿內脂素水平顯著升高，推斷出內脂素可能在穩定體內激素水平、控制血壓過程中起重要作用，這種作用和炎性因子的變化無關［26］。早在1966 年，Welborn 等［27］就發現 EH 和胰島素抵抗之間有關聯，此后許多研究證實此現象，并引起廣泛重視。胰島素樣生長因子1與胰島素具有結構同源性，是一類具有細胞分化、增殖功能并具有胰島素樣代謝作用的多肽。國內外許多文獻均報道，EH左心室肥厚患者循環血液中的胰島素樣生長因子1明顯變化。Galderisi等［28］對44例新診斷EH的非糖尿病、冠心病患者的研究發現，胰島素樣生長因子1不僅與高血壓相關，與冠狀動脈反流、左心室重構也密切關聯。胰島素樣生長因子1是骨骼中含量最多的生長因子之一，具有促進細胞增殖和分化的功能，能夠促進骨基質的合成和礦化，同時抑制骨膠原的降解，故胰島素樣生長因子1的降低可反映骨形成減少而骨破壞增多。可以推斷，高血壓、骨質疏松和血漿胰島素樣生長因子1水平是有關聯的。高血壓是否導致胰島素樣生長因子1水平變化，從而影響成骨細胞與破骨細胞的活動，尚無相關研究。前已述及，總外周血管阻力增加及心排血量增加導致了高血壓，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活參與其中。有研究發現，臨床上63%原發性肺動脈高壓患者有股骨頸骨密度降低，72%有脊椎腰段骨密度降低［29］。Vondracek等［30］對美國科羅拉多州中心醫院的23例患有嚴重慢性阻塞性肺疾病的老年患者使用雙線X能吸收法測定骨密度后發現，18例存在骨密度減低，其中有9例診斷為骨質疏松，這可能與肺動脈高壓導致內皮細胞因子釋放有關。近期研究發現，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的調節因子(包括血管緊張素Ⅰ與血管緊張素Ⅱ)同時調節骨形成過程，其中血管緊張素Ⅱ誘導了破骨細胞中核因子κB配合體受體激動劑的表達，從而使破骨細胞的活動增強，而這些作用能被血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑完全阻斷［31］。Shimizu 等［32］的研究證實了這一觀點，他們對EH的大鼠行卵巢切除術，造成脛骨明顯的骨質疏松，然后使用血管緊張素轉化酶抑制劑治療，同時評價血管緊張素轉化酶抑制劑兩條作用途徑(抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統與激活緩激肽)的地位，結果表明，血管緊張素轉化酶抑制劑能有效防止骨質疏松，主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性起作用。

4 存在的問題與展望

隨著越來越多的證據表明高血壓與骨質疏松存在密切聯系，高血壓引起骨質疏松這一現象逐漸受到重視。在高血壓、骨質疏松在病程進展中，許多細胞因子水平變化明顯。EH導致骨質疏松的機制仍不清楚，在發病機制中細胞因子的作用仍待評估，細胞因子與靶器官的損害之間的關系仍待進一步探討。深入認識EH與骨質疏松的關系，有助于提高早期預防骨質疏松的意識，并合理使用藥物治療骨質疏松，同時減少及延緩EH對靶器官的損害。

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