口服抗血凝藥物研究進展

摘 要 抗血凝藥物通過影響血凝級聯反應阻止血液凝集，臨床上主要用于預防血栓形成高危人群發展血栓栓塞相關疾病、特別是預防經歷主要整形術后患者的靜脈血栓栓塞事件以及減少心房纖維性顫動患者的中風風險。抗血凝藥物50多年來一直主要由華法林和肝素類物質組成，但華法林存在嚴重、甚或致死性的出血風險，同時藥動學性質的個體差異很大并易受到食物的影響、藥物-藥物相互作用又十分復雜，實際中難以正確或適宜劑量用藥，須頻繁進行凝血功能監測；肝素類物質則因需注射給藥，故常被限用于住院患者或短期預防靜脈血栓栓塞。因此，臨床需要有新的更安全、且用藥更簡便的口服抗血凝藥物?，F在臨床開發中的口服抗血凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑、Ⅹa因子抑制劑、Ⅸ因子抑制劑、組織因子抑制劑和新型維生素K拮抗劑等。其中口服直接凝血酶抑制劑達比加群酯和口服Ⅹa因子抑制劑列伐沙班已經大型隨機、雙盲、對照臨床試驗證實，它們能夠替代華法林成為預防非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風和全身栓塞及替代依諾肝素鈉成為預防主要整形術后患者靜脈血栓栓塞事件的首選用藥，具有使此兩治療領域發生巨大變革的深厚潛力。

關鍵詞口服抗血凝藥物 口服直接凝血酶抑制劑 口服Ⅹa因子抑制劑 達比加群酯 列伐沙班

中圖分類號：R973.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)09-0462-03

抗血凝藥物主要影響血凝級聯反應，臨床上主要用于預防血栓形成高危人群發展血栓栓塞相關疾病、特別是預防經歷主要整形術后患者的靜脈血栓栓塞事件以及減少心房纖維性顫動患者的中風風險?？寡幬?0多年來一直主要由華法林（warfarin）和肝素類物質組成，其中華法林通過競爭性地拮抗維生素K的作用、抑制某些凝血因子的合成而產生抗血凝效應，是迄今唯一一個口服有效的維生素K拮抗劑。臨床研究證實，華法林能夠減少心房纖維性顫動患者64%的中風發生率[1]。不過，盡管高度有效，但華法林也存在嚴重、甚或致死性的出血風險，同時其藥動學性質的個體差異很大并易受到飲食因素的影響、藥物間的相互作用又十分復雜，實際中難以正確或適宜劑量用藥，須頻繁進行凝血功能監測。而肝素類物質因需注射給藥，故常被限用于住院患者或短期預防靜脈血栓栓塞。由此可見，臨床需要有新的更安全、且用藥更簡便的口服抗血凝藥物。

考慮到臨床需求和市場機會均較大[1]，目前各大制藥公司都在致力研究與開發新型口服抗血凝藥物。這些藥物作用于血凝級聯反應中的特定酶或步驟，以期獲得至少象華法林一樣有效、但卻能克服華法林不足之處并具有更少的不良反應的抗血凝新藥，具體包括直接凝血酶抑制劑、Ⅹa因子抑制劑、Ⅸ因子抑制劑、組織因子抑制劑和新型維生素K拮抗劑等。本文限于篇幅，僅概要介紹達比加群酯和列伐沙班這兩新口服抗血凝藥物，以反映直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑的最新研究進展。

1口服直接凝血酶抑制劑

1.1開發背景

凝血酶在血凝級聯反應的最后一步中起著將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的作用。凝血酶也能激活Ⅺ因子、ⅩⅢ因子和血小板蛋白酶激活受體，并會經激活Ⅴ因子和Ⅷ因子而增強自身的產生。因此，抑制凝血酶活性便成為達到有效抗血凝效應的重要靶的之一[2]。直接凝血酶抑制劑是一類能夠直接抑制凝血酶的活性位置、從而滅活某些形態的凝血酶的抗血凝藥物。第一個可以口服的直接凝血酶抑制劑為AstraZeneca公司開發的西美加群（ximelagatran/Exanta），2003年在法國首次獲得批準，后因發現存在較大的肝毒性，遂自2006年撤出了市場。第二個、也是現在獲準臨床應用的唯一一個口服直接凝血酶抑制劑是Boehringer Ingelheim公司的達比加群酯（dabigatran etexilate/Pradaxa），2008年3月在歐盟首次獲得批準，用于預防經歷選擇性全膝或全髖置換術后患者的靜脈血栓栓塞事件；2010年10月又在美國首次獲準用于減少非瓣膜性心房纖維性顫動患者（約占全部心房纖維性顫動患者總數的95%）的中風和全身栓塞風險，成為美國50多年來批準的第一個新口服抗血凝藥物。

1.2達比加群酯

達比加群酯為口服前體藥物，會在體內經血清酯酶水解轉化成活性物質達比加群，后者是凝血酶的強力的競爭性和可逆性抑制劑。達比加群酯的代謝不依賴于細胞色素P450酶系，故不僅發生食物-藥物和藥物-藥物相互作用的可能性低，且不易受基因多態性的影響，用藥后能獲得可預測的抗血凝效應，不需凝血功能監測。達比加群酯口服后約2 h起效（達到最大血漿藥物濃度），半衰期達14～17 h[3]。達比加群酯似無肝毒性，用藥患者發生肝轉氨酶水平升高的比例少于0.1%，但中至重度腎損害患者使用時須減量。

達比加群酯在歐盟獲準預防經歷選擇性全膝或全髖置換術后患者靜脈血栓栓塞事件的推薦劑量方案是：首先于術后1～4 h內口服1劑110 mg，然后自此日起一日1次口服220 mg，療程對全膝或全髖置換術后患者分別為10和28～35 d；但對75歲以上及中度腎損害患者，術后1～4 h內口服75 mg，然后自此日起一日1次口服150 mg。達比加群酯的該劑量方案預防經歷選擇性全膝或全髖置換術后患者靜脈血栓栓塞事件的療效和安全性已得到兩項代號分別為RE-NOVATE和RE-MODEL研究的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗的確認。這兩項合計入選了5 500多例受試者的研究證實，達比加群酯一日1次口服預防全膝或全髖置換術后患者靜脈血栓栓塞事件和全原因死亡率的療效和安全性與皮下注射用依諾肝素鈉（enoxaparin sodium）40 mg/d均相當，因不良反應退出研究的患者比例則較依諾肝素鈉組更低，耐受性更好[4]。

達比加群酯在美獲準減少非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風和全身栓塞風險的推薦劑量方案為一日2次、每次口服150 mg，但重度腎損害者應以減半劑量用藥。達比加群酯的該劑量方案減少非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風和全身栓塞風險的療效和安全性已得到一項代號為RE-LY研究的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗的確認。RE-LY研究共入選了來自全球44個國家951個臨床研究中心的18 100多例至少還有1種其它中風風險因子的受試者，他們分別接受達比加群酯或華法林治療2年并至少隨訪1年（中值2年）。結果證實，與華法林相比，使用達比加群酯治療能夠額外再降低非瓣膜性心房纖維性顫動患者35%的中風和全身栓塞風險，且出血性和缺血性風險均顯著下降，但死亡率間沒有差異[5， 6]。達比加群酯的最常見不良反應是胃腸道癥狀，發生率較華法林更高一些。達比加群酯現還在進行一項代號為RE-LYABLE研究的Ⅲ期臨床試驗，以評價其對預防非瓣膜性心房纖維性顫動患者腦血管事件的作用。

2口服Ⅹa因子抑制劑

2.1開發背景

Ⅹa因子催化凝血酶原轉化至凝血酶，且1分子Ⅹa因子可致產生1 000多個分子的凝血酶，故抑制Ⅹa因子便能阻止凝血酶的這種“暴發”，由此減少凝血酶介導的血凝和血小板激活[7]。Ⅹa因子抑制劑通過與Ⅹa因子的活性位置結合、阻止Ⅹa因子和凝血酶發生相互作用而產生抗血凝效應。實際上，現在臨床上廣泛應用的肝素類物質就是Ⅹa因子抑制劑，但它們須注射給藥。獲準臨床應用的第一個口服Ⅹa因子抑制劑是Bayer和Johnson Johnson兩公司合作開發的列伐沙班（rivaroxaban/Xarelto），2008年9月相繼在加拿大和歐盟獲得批準，用于預防經歷選擇性全膝或全髖置換術后患者的靜脈血栓栓塞事件。其它在研的口服Ⅹa因子抑制劑包括Bristol-Myers Squibb和Pfizer兩公司合作開發的阿匹沙班（apixaban/Eliquis）以及貝曲沙班（betrixaban）、達瑞沙班（darexaban）、LY 517717、DU-1766、AVE-3247等，其中阿匹沙班已處在Ⅲ期臨床試驗階段。

2.2列伐沙班

列伐沙班為強力的選擇性Ⅹa因子抑制劑，口服后2～4 h起效，經腎和肝雙重途徑排泄，終末半衰期7～11 h。Ⅰ期臨床試驗顯示，列伐沙班具有可預測的與其劑量成比例的藥動學和藥效學性質，與食物同服時的吸收率稍有提高[8]。列伐沙班在加、歐獲準預防經歷選擇性全膝或全髖置換術后患者靜脈血栓栓塞事件的推薦劑量方案是：自術后6～10 h內開始一日1次口服10 mg用藥，其中經歷全膝或全髖置換術后患者應分別持續用藥2和5周。

列伐沙班預防經歷選擇性全膝或全髖置換術后患者靜脈血栓栓塞事件的療效和安全性已得到一項代號為RECORD研究的廣泛臨床開發計劃的確認。該開發計劃由4項設計相似的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照試驗組成，合計入選了12 500多例受試者。合并分析結果證實，列伐沙班預防經歷全膝或全髖置換術后患者靜脈血栓栓塞事件的療效顯著優于依諾肝素鈉，相對風險分別降低49%和70%，而安全性則相當，主要出血率均很低[9]。

列伐沙班也已完成了一項代號為ROCKET AF研究的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗。ROCKET AF研究共入選了14 200多例處在較高中風風險中的非瓣膜性心房纖維性顫動患者（90%患者的CHADS2評分≥3，而RE-LY研究中的此類患者比例＜50%），直接比較了列伐沙班一日1次口服20 mg（中度腎損害者用15 mg）和華法林預防中風的療效和安全性。2010年11月公布的初步研究結果顯示，列伐沙班減少非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風和非中樞神經系統全身栓塞的療效顯著優于華法林，相對風險減少21%。列伐沙班治療的出血事件，包括顱內出血、重要器官出血和出血相關死亡率以及全原因死亡率也較華法林組低，而臨床相關大和非大出血發生率則與華法林組相當，但血色素下降及因此需予輸血治療患者的比例有所增加[10]。列伐沙班最近已在歐美提出了用于預防非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風的新藥申請。

3結語

口服抗血凝藥物具有可預測的藥動學和藥效學性質，加之其起效迅速、與食物和藥物相互作用的可能性低，故不僅不需常規凝血功能監測，且能以固定劑量一日1次或2次方案簡便用藥，患者依從性高，有助于確?？寡委煹寞熜?。目前，處在臨床開發后期階段中的口服抗血凝藥物數量不少，其中口服直接凝血酶抑制劑達比加群酯和口服Ⅹa因子抑制劑列伐沙班已在歐美獲準上市。大型多中心、隨機、雙盲、對照研究已經證實，達比加群酯和列伐沙班預防非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風和全身栓塞的療效均顯著優于現標準治療藥物華法林，而出血風險卻沒有提高、甚至有所下降；預防經歷選擇性全膝或全髖置換術后患者靜脈血栓栓塞事件的療效也等同或顯著優于現標準治療藥物依諾肝素鈉，出血風險則相當。達比加群酯和列伐沙班已顯示出替代華法林成為預防非瓣膜性心房纖維性顫動患者中風和全身栓塞及替代依諾肝素鈉成為預防主要整形術后患者靜脈血栓栓塞事件首選用藥的強勁勢頭，具有使此兩治療領域及其市場發生徹底變革的深厚潛力?？诜寡幬镞€有預防和治療廣泛急、慢性血凝相關疾病，包括治療靜脈血栓栓塞、預防住院患者靜脈血栓栓塞和二級預防急性冠脈綜合征等廣泛臨床用途，今后的發展值得關注。

參考文獻

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（收稿日期：2011-04-06）