鹽酸氨溴索工藝革新

摘 要:2-氨基-3，5-二溴苯甲醛與反式-4-氨基環己醇經縮合、還原成鹽、脫色濃縮制得鹽酸氨溴索。

關鍵詞:鹽酸氨溴索祛痰合成

中圖分類號:R9文獻標識碼:A文章編號:1674-098X(2011)06(a)-0130-02

鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride Ⅰ)化學名稱為反式-4-[[(2-氨基-3，5-二溴

苯基)甲基]氨基]環己醇鹽酸鹽。該產品系由德國Boehringer lngelheim開發。臨床用于祛痰以及支氣管炎的治療。報道合成路線如下:

路線一(如圖1、2、3）:

此工藝存在以下幾方面的缺點:工藝路線較長，不利于工業化生產;工藝存在安全隱患;工藝收率只有47.7%左右，原料成本較高，缺乏市場競爭力。

本文從工業化實施，消除安全隱患，降低原料成本角度出發，用中間體2-氨基-3，5-二溴苯甲醛作為起始原料，經過三步反應制得鹽酸氨溴索。總收率為78.78%。原料成本為老工藝的40%，消除安全隱患，提升了市場競爭力。

工藝合成路線如下（如圖4、5、6）:

實驗部分

反式-4-[[(2-氨基-3，5-二溴苯基)亞甲基]氨基]環己醇(Ⅲ)

向干燥潔凈250ml反應瓶中投入2-氨基-3，5-二溴苯甲醛(工業品25g，0.089mol)，反式-4-氨基環己醇(工業品10.3g，0.089mol)，無水乙醇150ml，啟動攪拌，升溫至40～60℃，保溫反應10～15小時。然后降溫至20～30℃，向反應系統中滴加75ml飲用水，析出大量固體，分離，干燥得淺黃色固體Ⅲ(33.5g，收率:99.4g mp:120～124℃，GC純度:99.4%。)。

反式-4-[[(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]氨基]環己醇鹽酸鹽(Ⅱ)

向干燥潔凈500ml反應瓶中投入Ⅲ(自制32.5g，0.086mol)，無水甲醇130ml，啟動攪拌，升溫至40～60℃，保溫30min，然后降溫至20～30℃，向反應系統中滴加硼氫化鈉水溶液(NaBH4:3.25g 0.086mol H2O:29.25g配制溶液)，滴加完后，保溫反應1.5h。然后加入水，再加入二氯甲烷，攪拌靜置，分層，有機溶劑進行干燥。然后蒸干有機溶劑，加入丙酮，通入氯化氫氣體成鹽，析出大量固體，分離，干燥得淺黃色至類白色固體Ⅱ(32g，收率:89.3% mp:230～234℃，HPLC純度:99.4%)。

鹽酸氨溴索(Ⅰ)

向干燥潔凈250ml反應瓶中投入Ⅱ(20.7g，0.05mol)加水，加活性炭脫色，抽濾，濾液減壓蒸干，加入丙酮60ml，析出大量固體，出料，干燥得白色結晶狀物料Ⅰ(17.6g 收率:85.0% mp:232～234℃HPLC純度:99.9%)。

化驗部分

熔點用毛細管法測定，溫度計經過校正，GC純度使用國產北分氣相色譜儀，氣相柱采用SE-52柱子。HPLC純度采用島津SPD-10A VP SHIMADZU

液相柱采用C18液相色譜柱。紅外(IR)采用Bio Rad FTS-185型紅外光譜儀，(美國Nicolet公司)KBr壓片法，測定。

參考文獻

[1]日本專利，JP4005265.

[2]日本專利，JP2001226264.

[3]賈偉元.氨溴索合成路線圖解.中國醫藥工業雜志，1995，26(5):235～237.

[4]Merk Index 12th:401

[5]于書海，田世雄，何文，楊健.鹽酸氨溴索的合成.中國醫藥工業雜志.1996，27 (10):435～436.