神經精神狼瘡相關的自身抗體

[摘要] 目前，神經精神狼瘡的診斷仍是臨床難題，本文對與NPSLE相關的自身抗體進行綜述，以期有助于NPSLE的發病機制和診斷的研究。抗內皮細胞抗體可引起內皮細胞損傷，導致顱內小血管病變，因此NPSLE可能出現相應的臨床表現。在NPSLE中，抗膠質原纖維酸性蛋白抗體可能改變了膠質細胞膜電流而致病。抗N-甲基-D-天（門）冬氨酸（NMDA）受體抗體在NPSLE患者中可能通過血腦屏障，通過抗原抗體反應引起神經元凋亡而致病。抗磷酸丙糖異構酶抗體可與神經元相關蛋白結合引起神經元凋亡，并通過激活補體和巨噬細胞引起神經元和軸突變性，可能導致NPSLE發病。抗微管相關蛋白-2抗體可能是NPSLE的免疫標記物。

[關鍵詞] 系統性紅斑狼瘡；神經精神狼瘡；自身抗體

[中圖分類號] R593.24 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2011）34-29-02

Autoantibodies of Neuropsychiatric Lupus Erythematosus

LAN Hongmei

Division of Rheumatology，Jimo People's Hospital in Shandong Province，Jimo 266200，China

[Abstract] Now，diagnosis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus（NPSLE） is also clinical challenge. The article is a summary that is about of autoantibodies of NPSLE. It may be help to study the diagnosis and pathogenesis of NPSLE. Because anti-endothelial cell antibodies injure small vessels in the brain，NPSLE can be some of clinical manifestations. Anti-glial fibrillary acidic protein antibodies can cause NPSLE by change of glial cell membrane potentials. It may be a pathogenesis of NPSLE that anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibodies can caues apoptosis of neurons by antigen antibody reaction. Anti-triosephosphate isomerase antibodies associated with neuronal proteins cause neuronal apoptosis，and through activation of complement and macroghase cause neuronal and axonal degeneration，which may lead to NPSLE. Anti-microtubule-associated protein-2 antibodies may be NPSLE immune markers.

[Key words] Systemic lupus erythematosus；Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus；Autoantibodies

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多因素參與的自身免疫病，可引起多系統損害，其中有神經精神的表現，即神經精神狼瘡（neuropsyehiatrie SLE，NPSLE）。NPSLE病理機制多樣，臨床表現復雜，其診斷及鑒別診斷是臨床難題，并具有較高的病死率和致殘率。1999年美國風濕病學會（ACR）對19類NPSLE作了分類定義，明確提出了診斷標準[1]。但是仍不能做到對NPSLE的早診斷、早治療。本文對臨床上有應用前景的與NPSLE相關的自身抗體進行綜述，以期有助于NPSLE的發病機制和診斷的研究。

1 抗內皮細胞抗體（AECA）

AECA的靶抗原是內皮細胞表面的一簇異質性蛋白，分子量各不相同，絕大多數AECA所識別的是構成性的抗原如內皮特異性纖溶酶原激活抑制劑、單分子硫酸肝素等[2，3]。AECA是針對血管內皮細胞膜抗原而產生的一組異質性抗體，包括IgG和IgM型，以導致血管病變為特征。AECA主要見于與免疫、炎癥介導的血管壁損傷相關的自身免疫性疾病，其滴度與相關疾病的臨床表現、病情活動和預后具有明顯的相關性。自從發現AECA以來，其特異性致內皮細胞損傷的作用，在SLE致病機制中引起了人們的關注。NPSLE發病的另一個因素可能是AECA對內皮細胞的損傷，引起顱內小血管病變，出現相應的臨床表現。在一項對41例SLE患者的研究中發現，IgG型AECA和SLE疾病活動指數（SLEDAI）呈正相關，也與NPSLE有聯系，并且IgG型AECA易在有嚴重的精神損害的患者中出現，包括精神病和情緒障礙的患者[4]。

2 抗膠質原纖維酸性蛋白抗體（抗-GFAP）

在SLE患者中抗-GFAP陽性率文獻報道不一致。在Sanna等[5]的研究中，SLE病例組抗-GFAP陽性率為9/59（15.3％），并且與NPSLE表現高度相關，這些患者在單光子發射計算機成像（SPECT）檢查中存在局部腦血流的異常，頭顱MRI檢查亦異常。在陸曉曄等的研究中[6]，在鏡下觀察到的定位于膠質細胞胞漿陽性熒光見于NPSLE血清，而SLE對照組未發現，即抗-GFAP的陽性熒光4例（16％），其中2例為癲癇，1例為少兒舞蹈病，1例為精神異常，頭顱MRI檢查有異常表現，和文獻報道結果較接近。Roubertie等[7]描述了1例兒童癲癇患者血清“抗膠質細胞抗體”的情況，在體外實驗用膜片鉗技術證實了該抗體對神經膠質細胞膜通道電流的影響。推測抗-GFAP致病機制可能為：（1）星形膠質細胞參與形成血腦屏障的一部分，而其本身在SLE發病中易遭到免疫攻擊，成為NPSLE發病機制的一部分[5，8]；（2）膠質細胞膜電位的改變也可能影響神經元的放電，而其自身抗體可能改變了膠質細胞的膜電流而致病。抗-GFAP在NPSLE的致病機制和診斷價值，還需要進一步的深入研究。

3 抗N-甲基-D-天（門）冬氨酸（NMDA）受體抗體

NMDA受體存在于整個腦神經元，在海馬區尤其表達高，為一種中樞谷氨酸鹽興奮性受體；人類的記憶、學習等認知功能與其密切相關；分為7種亞型，研究較多的為NR2A、NR2B兩種類型。目前，抗NMDA受體抗體在NPSLE中的研究結果不一致。Omdal等[9]發現，SLE患者短期記憶學習能力下降、情緒低落與抗NR2抗體有關；中樞型NPSLE與腦脊液抗NMDA受體抗體相關。但是，在Husebye等[10]的研究中，雖然SLE組抗NR2A抗體血清陽性率高于健康對照組，但未發現抗NR2A抗體和SLE及NPSLE臨床表現有相關性。因此抗NMDA受體抗體在SLE及NPSLE的價值還需進一步的研究，可能測定腦脊液中的抗NMDA受體抗體更具價值。推測抗NMDA受體抗體在NPSLE的發病機制可能為：SLE患者血清抗NMDA受體抗體透過血腦屏障通過抗原抗體反應引起神經元凋亡，出現中樞神經系統異常；并通過與海馬神經元的結合，出現記憶、學習等認知功能障礙。

4 抗神經絲抗體（抗-NF）

抗-NF自發現以來在SLE中的研究不多。Kurki等[11]用ELISA方法在28例SLE中檢測得7例（25％）抗-NF陽性，其中2例有神經精神表現，并指出抗-NF可能與其他的細胞骨架結構存在交叉反應。陸曉曄等[6]的研究中，鏡下觀察到NPSLE血清的陽性熒光中神經組織絲狀熒光3/25例（12％），其中急性意識混亂1例，嚴重認知下降1例，癲癇1例，臨床表現較重。因此，抗-NF可能參與NPSLE發病，但抗-NF靶抗原（表位）、陽性率以及和臨床表型的關系還有待進一步研究。

5 抗磷酸丙糖異構酶抗體（抗-TPI）

抗-TPI的靶抗原為一種糖酵解酶，此酶廣泛存在于血液系統和神經系統，此酶缺乏可引起紅細胞膜的破壞出現溶血性貧血，并出現相應的神經系統癥狀。抗-TPI可與神經元相關蛋白結合引起神經細胞凋亡，并通過激活補體和巨噬細胞引起神經元和軸突變性。在Sasajima等[12]的研究中，腦脊液抗-TPI陽性患者補體C3d水平明顯高于抗-TPI陰性患者，提示NPSLE的發病機制中可能有抗-TPI激活補體系統參與；NPSLE患者抗-TPI水平明顯高于非NPSLE、系統性硬化、炎癥性肌病患者及健康對照者。Watanabe等[13]發現未經治療的NPSLE抗-TPI陽性率為100%，而治療后僅20%為陽性且抗體水平明顯下降，提示抗-TPI可能成為NPSLE診斷及治療的監測指標。

6 抗微管相關蛋白-2抗體（抗-MAP-2）

微管相關蛋白-2是構成神經元細胞骨架完整性必須的一種細胞蛋白，并且參與細胞的其他功能。雖然抗-MAP-2與NPSLE的關系相對來說沒被研究，但它可能是NPSLE的免疫標記物。在Williams等[14]的研究中，發現17%的SLE患者抗-MAP-2陽性，而在神經疾病/損傷為對照組中僅有4%為陽性（P=0.028），特別在NPSLE患者中76.5%為陽性，它和精神病、癲癇、神經病、腦炎有明顯的相關性；因此，提示抗-MAP-2可能是NPSLE的一種免疫標記物。通過免疫蛋白組化方法，MAP-2抗體蛋白很容易從NPSLE患者的血清中檢測出，進一步提示其與NPSLE的關系[15]。還需進一步的大樣本的研究來確定其與NPSLE的關系。

總之，對于NPSLE發病機制和診斷可能有幫助的自身抗體如AECA、抗-GFAP、抗NMDA受體抗體、抗-NF、抗-TPI、抗-MAP-2等，還需進行大樣本的進一步深入研究，以確定其在NPSLE中的價值。

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（收稿日期：2011-09-23）