唑來膦酸預防腫瘤化療后骨質疏松臨床觀察

[摘要] 目的 探討唑來膦酸預防中老年人惡性腫瘤化療后骨質疏松的臨床療效和安全性。方法 選擇計劃化療的中老年惡性腫瘤患者63例，將其隨機分為治療組和對照組。兩組每天均給予純牛奶400mL，補充鈣劑和維生素D。治療組33例在化療之前先給予唑來膦酸4mg靜脈注射，以后每年給予一次唑來膦酸4mg。1年后觀察兩組骨密度的變化，并觀察其不良反應。結果 治療組骨密度增加29例，占87.9%；對照組骨密度下降30例，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組7例出現輕度的發熱、頭痛、肌痛等流感樣癥狀等不良反應，占11.1%。結論 唑來膦酸預防中老年人惡性腫瘤化療后的骨質疏松安全、方便、有效。

[關鍵詞] 唑來膦酸；預防；惡性腫瘤；骨質疏松

[中圖分類號] R730.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2011）34-126-02

Clinical Observation of Zoledronic Acid Prevented the Osteoporosis Caused by Chemotherapy

XU Liquan ZHOU Zhenggao ZHANG Jinying

Department of Medical Oncology，Linchuan Region Hospital of Fuzhou City in Jiangxi Province，Fuzhou 344000，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Zoledronic acid prevented the osteoporosis caused by chemotherapy. Methods All 63 cases of m alignant tumor to chemotherapy were randomly divided into treatment groups and control groups. Two groups used pure milk 400mL/dayoral﹑calcium and vitaminD. Treatment groups 33 patients with Zoledronic acid 4mg/time，1 time/year intravenous drip. After 1 year bone mineral density（BMD）and adverse drug reaction were observed. Results BMD were raised 29 cases in treatment groups （87.9%），BMD were decreased 30 cases in control groups，the effective rate was 87.9% with significant difference between the two groups（P＜0.05）. Treatment groups 7cases mild to moderate influenza-like symptoms，including fever﹑headache﹑pain occurred in 7 cases in treatment groups（11.1%）. Conclusion Zoledronic acid is effective﹑convenient and safe into prevente the osteoporosis caused by chemotherapy.

[Key words] Zoledronic acid；Prevent；M alignant tumor；Osteoporosis

惡性腫瘤是目前全世界的常見病、多發病，其發病率和死亡率占疾病總數的第一、二位。隨著腫瘤綜合治療的發展，很多腫瘤患者可以獲得較長的生存期。提高腫瘤患者的生活質量也日益受到國內外腫瘤工作者的關注和重視。惡性腫瘤既有腫瘤相關骨質丟失（cancer induced bone disease，CIBD），如多發性骨髓瘤、晚期腫瘤轉移，也有腫瘤治療相關性骨丟失（cancer treatment induced bone loss，CTIBL）。對唑來膦酸預防中老年人惡性腫瘤化療后的骨量丟失我們做了臨床觀察，取得較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按WHO對中老年人的年齡劃分標準，選取45歲及以上年齡段的惡性腫瘤患者63例。Karnofsky均大于70分。經全身骨核素掃描未發現骨轉移。均為手術后完成計劃化療6個周期。女38例，男25例；胃癌20例、惡性淋巴瘤13例、大腸癌10例、肺癌15例、卵巢癌5例。其中5例卵巢癌均為一側卵巢切除。隨機分為治療組和對照組。治療組33例，對照組30例。治療1年后進行評價。

1.2 治療方法

兩組每天均給予純牛奶400mL，口服碳酸鈣D3咀嚼片（商品名：鈣爾奇D600咀嚼片，惠氏制藥有限公司，批號：國藥準字H10950029號）1片/次，1日2次。每周步行最少3d以上，每天步行總計最少5000步以上。治療組在化療前先給予唑來膦酸4mg（商品名：天晴依泰，江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批號：國藥準字：H20041346）溶解于生理鹽水250mL中靜脈點滴，給藥時間不少于30min，同時多飲水。以后每年使用唑來膦酸4mg靜脈注射一次。美國Norland公司生產的XR-46全身骨密度儀測量腰1～5椎體的骨密度。1年后觀察骨密度的變化。

1.3 統計學分析

統計軟件用SPSS13.0 for Windows。數據用均數±標準差（χ±s）表示，采用自身前后對照的配對檢驗進行統計學分析。雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 骨密度變化

治療組33例中骨密度增加29例，由治療前的（0.627±0.112）g/cm2增高到（0.659±0.109）g/cm2，增加了（0.032±0.021）g/cm2，即較治療前增加了5.10%（t值=2.64，P值=0.0219）。對照組由治療前的（0.629±0.122）g/cm2降低到（0.613±0.19）g/cm2，較治療前降低了（0.016±0.032）g/cm2，即較治療前降低2.54%（t值=2.89，P值=0.0409）。治療組預防骨質丟失同對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 不良反應

治療過程中有3例出現發熱、2例出現頭痛、1例出現肌痛、1例出現流感樣癥狀。發熱最高體溫為38.6℃。此7例均出現在第1次使用時，發生在靜脈點滴36h之內，且癥狀輕到中度，給予布洛芬口服后癥狀明顯減輕。不良反應占11.1%。

3 討論

骨質疏松的防治方法最基本的有運動、曬太陽、補充鈣劑和維生素D等。另外雙膦酸鹽可以通過抑制破骨細胞介導的骨吸收發揮抗骨質疏松的作用。30多年前Fleisch等發現存在于血漿和尿液中的焦磷酸鹽（pyrophosphate）有抑制異位鈣化的作用。隨后合成了一系列雙膦酸鹽類化合物。其中屬于第一代有依替膦酸鈉于1987年上市。以后又陸續開發了第二代的氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉和替魯膦酸鈉及第三代的阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉（neridronate）、奧帕膦酸鈉（olpadronate）、利塞膦酸鈉、伊本膦酸鈉以及唑來膦酸鹽等。口服二膦酸鹽制劑的缺點是患者的依從性差，消化道反應多，腸吸收的個體差異大。而靜脈應用二膦酸鹽可克服這些缺點，提高療效[1]。其中唑來膦酸鹽還有抗腫瘤活性、與其他抗腫瘤藥在凋亡誘導方面有協同作用和抗血管生成的作用。唑來膦酸鹽是唯一在絕經后骨質疏松婦女中被證實有效的三代含氮雙膦酸鹽。唑來膦酸鹽是強力骨吸收抑制劑[2，3]。惡性腫瘤常伴有骨質丟失，既有CIBD（cancer induced bone disease），又可能會有CTIBL（cancer treatment induced bone loss）。雙膦酸鹽在治療腫瘤患者的CIBD和CTIBL都是有效的[4]。這與本次臨床研究的結論是一致的。

唑來膦酸鹽的不良反應主要有發熱、頭痛、肌痛等。在HORIZON-PFT研究[5]中，唑來膦酸鹽組患者在初次注射后有短暫的流感樣癥狀，發生率明顯高于安慰組。再次注射后急性期反應發生率減低。這與我們觀察到的結果基本相符。其安全性較好，所有患者均愿意再接受該藥治療。

骨質疏松癥是中老年人中的常見病、多發病，也是一個長期漸進的慢性病。本次臨床觀察受時間限制，遠期療效還未體現出來。隨著唑來膦酸鹽國產化，其價錢也逐漸下降，有些已經降至600元以下。鑒于唑來膦酸良好的有效性和安全性，我們推薦使用唑來膦酸預防中老年人惡性腫瘤化療后的骨質疏松。

[參考文獻]

[1] 廖二元，莫朝暉. 內分泌學[M]. 北京：人民衛生出版社，2007：1666.

[2] Li EC，Davis LE. Zoledronic acid：a new parenteral bisphosphonate[J]. Clin Ther，2003，25（11）：2669-2708.

[3] Russell RG. Bisphosphonates：from bench to bedside[J]. Ann NY Acad Sci，2006，1068：367-401.

[4] 孫燕，石遠凱. 臨床腫瘤內科手冊[M]. 第5版. 北京：人民衛生出版社，2008：301.

[5] Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med，2007， 356（18）：1809-1822.

（收稿日期：2011-09-13）