羥基應激與亞健康

摘要 隨著社會進步，人們的健康意識越來越強。同時由于環境和工作壓力，亞健康人群也逐漸增多。中醫在“治未病”和治亞健康方面發揮著異曲同工之用，但卻不能指出其根本。環境惡化使機體不斷處于輻射等各種應激環境中，導致自由基氧化和非酶糖基化，積累了大量不飽和活性羥基類(RCS)生物垃圾，并且無法被機體的防御體系及時清除。自由基和RCS進一步攻擊生物大分子，造成機體不可逆的生理性損傷。亞健康的形成可能和這種羥基密切相關。目前對亞健康的界定還沒有形成規范化的診斷標準。從羥基應激角度出發，嘗試制定一套界定亞健康生化指標具有深遠的現實意義。

關鍵詞 亞健康 羥基應激 防御體系 生化指標

中圖分類號 Q-49 文獻標識碼 E

隨著社會經濟發展，人口增多，競爭和壓力隨之而來，加之環境惡化和不良的生活方式，越來越多的人感到身心不適，體檢卻查無結果。這可能就是現代醫學界面臨的難題一亞健康。據WHO統計，目前世界上60％-70％的人口都處于亞健康狀態。亞健康波及面如此之廣，其研究的重要性不言而喻。

1 亞健康的定義

亞健康是指介于健康及疾病之間的第三狀態，涉及到醫學、心理學、社會學等多個學科。它表現為一定時間內的疲勞、活力降低以及功能和社會適應能力減退的癥狀，但又不符合現代醫學有關疾病的臨床或亞臨床檢測標準。亞健康狀態主要是由不良的生活方式和行為習慣、過大的心理壓力、惡劣的生活環境以及遺傳等因素造成的，通過及時調整可以恢復健康。如果機體長期處于亞健康狀態，不僅會影響正常的生活、學習及工作，而且可能會導致病理性的轉變。大多數惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病和神經退行性疾病等，可能都與長期的亞健康狀態有關。

2 關于亞健康的可能生化本質

“上醫治未病”是中醫的一大強項，可以救其萌芽，治病斷根。所謂“未病”，現代人將其聯想到了亞健康，兩者有許多共通之處。那么這種“萌芽”究竟是什么，中醫卻沒給出答案。

2.1 代謝生物垃圾的不斷積累導致了亞健康

很多國內外研究者認為亞健康與自由基氧化應激密切相關。機體在能量代謝過程中，不斷產生活性氧自由基，可導致生命大分子過氧化，產生早期的生物垃圾。如不及時清除，氫過氧化物分解則會產生一系列的不飽和活性羥基類毒性物質，加深機體的氧化傷害。

多項研究顯示：過度的體力和腦力勞動，造成大量的能量被消耗，同時會產生“疲勞毒素”，即乳酸、氧自由基、過氧化脂質、脂褐素等代謝廢物。由于疲勞，機體消除代謝廢物能力降低，這些物質會在組織中堆積，造成局部細胞中毒，出現肌肉酸痛或頭暈、頭痛等體、腦疲勞癥狀。亞健康的主要癥狀之一就是持續疲勞。這與氧化應激和羥基應激造成的生物代謝垃圾的積累和組織操作密切相關。在人類賴以生存的能量代謝中，不管是氧應激還是糖應激均會導致這類“羥基類毒素(RCS)”生物垃圾的增高。在應激、疾病、亞健康狀態和衰老過程中，組織和體液中的RCS不斷增加，RCS通過羥-氨交聯誘導產生不可逆產物，如造成結構蛋白硬化，膠原蛋白和血管壁蛋白的老化和各種酶類功能退化及DNA分子結構的變異等，引發多種退行性疾病。在身體的任何組織器官中如血液、尿液、汗液等體液都可大批量地檢測出這類“毒素”。

目前評估機體氧化應激和羥基應激水平最常用的方法是間接測定硫代巴比妥酸(TBARS)反應物含量。TBARS主要為以MDA、4-HNE為代表的羥基類物質及其衍生物。TBARS含量可以粗略地反應RCS水平，代表了機體內的羥基應激水平。健康人血漿中羥基化合物濃度為0.3～5.0mol／L，蛋白羥基的濃度為3.0mol／L。各種自由基傷害，如紫外線輻射、金屬催化的氧化、臭氧或一氧化碳導致的氧化，將直接快速地影響生物分子，使細胞內的羥基濃度急劇增加，加劇了體內的羥基毒害。各種應激，如吸煙、疲勞、緊張、高強度運動、通宵不眠等大多最終體現為氧應激，造成體內TBARS或稱脂質過氧化物濃度急劇增高。

血漿或血清中的TBARS通常被用來衡量整個機體的氧化應激狀態，但Kosugiy認為尿液中的TBARS是整個機體脂質過氧化的最終代謝產物，更有優勢來衡量整個機體的氧化應激水平。在其他組織中，Kowalczuk發現兔子腦部氧化應激后的MDA水平顯著高于對照組。在各種慢性疾病、老化和老年退行性疾病患者體內MDA和4-HNE含量也明顯偏高。TBARS水平是機體氧化應激水平的一個重要標志。羥基應激可能就是引起亞健康的內在因素，這也是尋找評估亞健康的生化指標的一個突破點。

2.2 清除代謝垃圾就是清除亞健康

值得慶幸的是，機體有一套自己的抗氧化應激和羥基應激防御體系，保持機體處于氧化還原平衡狀態。生化副反應造成的組織損傷和毒性垃圾在產生的早期可以被機體積極修復清除。研究發現機體在睡眠過程中，褪黑激素可以將一天里積累的羥基類物質清除。體內的TBARS量也許基本上代表了身體的應激狀況也可以說是亞健康狀況。從這個角度來講，清除體內過多的自由基和羥基類毒素就是在清除“亞健康”。

清除體內的羥基類毒素是人體抗羥基應激防御體系的重要作用。不管是何種來源的羥基(包括從食物中來的)，都可以被脫氫酶氫化還原或歧化、氧化成相關的酸。機體有一整套抗氧化和抗羥基應激體系，包括超氧化物歧化酶(sOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽(GSH)氧化酶和還原酶等抗氧化酶類和內源性的谷胱甘肽和巰基蛋白等還原性硫醇類物質及外源性的維生素C和E等抗氧化劑。抗氧化體系是機體防御亞健康的第一道防線。而“抗羥基毒化”可被認為是第二道防御，GSH和巰基蛋白類在其中起著重要的作用。

以GSH為代表的還原性硫醇是身體抵抗應激的第一道防御和第二道防御的通用分子，既抗氧化，又抗羥基毒化。GSH本身具有巰基結構，與輻射或化學作用后產生的過氧化物作用，直接參與抗自由基的作用，以保護細胞抵抗氧化傷害。GSH還可維持蛋白質的硫醇與雙硫化物原狀，共同增強機體的抗氧化防御體系。另外GSH和巰基蛋白還可與毒性異物形成交聯，形成的交聯物通過進一步代謝隨尿排出。研究發現隨著衰老過程中氧化應激水平的增強，血漿中GSH的濃度則會下降。Singh.A.等發現小鼠慢性游泳訓練能顯著增強小鼠全腦的脂質過氧化物和過氧化氫酶水平，同時也降低SOD和GSH的含量。關節炎、糖尿病、心臟病患者血液、肝臟或其他組織，白內障患者眼球晶狀體內部表現出低量的GSH。

那么GSH是如何清除體內的羥基類毒素的?細胞有清除4-HNE和阻止其潛在的損害機制，GSH也許是阻止HNE損傷機體的最重要的防御。數據顯示細胞內的HNE濃度受到谷胱甘肽轉移酶、GSH和RLIP76的共同調控。若對一定的生物體系(如細胞培養)施以“溫和應激”(如溫和的受熱環境、輕微氧應激、輕度UVA照射)，便可檢測羥基類毒性產物的升高，此時谷胱甘肽防御系統將增加表達，以抵抗羥基應激，維持體內的平衡態。這些“溫和應激”沒對細胞造成明顯的毒性傷害，也沒造成細胞抗氧化酶類的上調，卻出現了短時間的4-HNE增多。在應激2h后，4-HNE恢復到正常的水平，細胞顯示出顯著的谷胱。甘肽轉移酶hGST5.8的上調和轉運羥基垃圾的RLIP76蛋白的誘導表達，加速GS-HNE的形成和將其排出細胞外。

各種病理學和毒理學上的證據，例如缺血后再灌注、化學物誘導和放射線照射后引起的氧化傷害、老化及退行性疾病等證據都證明GSH是一種在正常生理系統下保護細胞抵抗氧化物以及自由基傷害的重要成分。因此GSH成為了人們衡量健康和長壽的重要指標之一。

2.3 尿液是反映機體是否健康的一面鏡子

尿液是機體最重要的內循環代謝產物，是系統全面反映生物體健康狀況的信息集合。尿液雖由腎臟產生，但與循環系統、神經系統、內分泌系統關系密切，尿液中的成分受飲食、機體代謝、人體內環境及腎臟處理各種物質的能力等因素影響。

亞健康是介于健康和疾病之間的心理和生理功能低下的狀態，其癥狀復雜多樣。以檢測時的“不測準”對亞健康狀態的“測不準”，這也許是建立確切的檢測亞健康實驗室生化指標可以參照的中醫宏觀理論依據。在心理和生理應激狀態下，尿液中皆可產生與疲勞應激相關的各種應激醛類和老年色素前體等物質的積累。通過直接檢測尿液標本在350nm、420nm肩峰及585nm的吸收值，分別反映了初級氧化應激狀態、高級疲勞應激產物老年色素前體物質的形成及尿液中有形物質造成的渾濁。這些均可作為體內應激性產物積累的信息指數，進而為判斷機體是否處于亞健康狀態提供依據。

機體的氧化還原系統平衡被破壞造成的氧化應激狀態可能是形成亞健康的重要機制之一，亞健康的起因、發展、預防和控制措施的研究，與自由基作用機制和生物抗氧化體系密切相關，抗氧化劑可以調節機體自由基代謝的平衡，對于緩解亞健康和預防疾病起到重要作用。

3 結語

這些年來，關于亞健康的研究層出不窮。由于中醫的“治未病”理念與現代的亞健康思想十分接近，所以國內的研究主要是從中醫理論進行癥候分析以及結合中醫的辨證論治思想對亞健康進行評估。對亞健康的檢測手段的研究也是亞健康研究中的熱點之一。對亞健康狀態的認識、界定還沒有統一的標準，故亞健康的檢測儀器種類繁多、良莠不齊。超高倍顯微診斷儀評估法(MDI)是目前在亞健康檢測中應用最為普遍的方法。它依據自由基理論、全息胚理論和細胞學理論，也是目前較為全面判斷亞健康的客觀指標。一些研究機構通過多年在抗衰老和抗氧化應激方面的知識和經驗積累，從自由基和羥基應激理論如發，認為自由基氧化產生的羥基類毒素在體內的不斷堆積以及機體抗氧化體系的防御功能減弱導致了亞健康。血液和尿液是整個機體的縮影，儲存著機體的所有信息，通過測定機體的氧化應激狀態結合臨床體檢一般性的血液和尿液參數指標，進行進一步的統計分析，可以初步建立界定亞健康的方法和診斷指標。