奧曲肽對(duì)重癥急性胰腺炎患者的臨床療效及D-二聚體的影響

[摘要]目的 探討奧曲肽對(duì)重癥急性胰腺炎患者的臨床療效和對(duì)D-二聚體的影響。方法 68例SAP患者隨機(jī)分為治療組36例和對(duì)照組32例，對(duì)照組采用SAP的常規(guī)治療 ，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上靜脈滴注醋酸奧曲肽注射液0.6mg/d，連續(xù)應(yīng)用7d。觀察兩組患者的癥狀與體征及其恢復(fù)時(shí)間，測(cè)定D-二聚體含量，評(píng)定總有效率，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組患者腹痛緩解與消失時(shí)間、血尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、飲食恢復(fù)時(shí)間及平均住院日等指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組總有效率為88.89%，高于對(duì)照組65.63%（P＜0.05）；治療后，治療組D-二聚體水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論 在SAP早期，采取以包括奧曲肽在內(nèi)的“個(gè)體化治療方案”有顯著的臨床療效，腹痛緩解快，血、尿淀粉酶恢復(fù)快，病程縮短，可顯著降低凝血與纖溶指標(biāo)D-二聚體的水平，是早期治療SAP安全、有效的藥物。

[關(guān)鍵詞] 重癥急性胰腺炎；奧曲肽；D-二聚體

[中圖分類號(hào)] R657.5+1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)]1673-9701（2011）23-90-02

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由多種原因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)被激活，進(jìn)而引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的急性化學(xué)性炎癥反應(yīng)，其主要臨床特點(diǎn)有急性上腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱和血胰酶增高等[1]。病變程度輕重不等，輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）以胰腺水腫為主，病情常呈自限性，預(yù)后良好；重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）病情兇險(xiǎn)，發(fā)展變化快，可發(fā)生胰腺出血壞死，并伴有凝血及纖溶系統(tǒng)的改變[2]。研究表明[3]，過度釋放的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與了AP發(fā)生發(fā)展過程，而生長(zhǎng)抑素（somatostatin）能抑制細(xì)胞因子的生成和炎癥介質(zhì)的釋放，奧曲肽具有與天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素類似的作用，且作用較強(qiáng)而持久，對(duì)SAP治療具有較高的應(yīng)用價(jià)值。本文探討了奧曲肽對(duì)SAP患者的臨床療效及D-二聚體的影響，顯示奧曲肽對(duì)SAP具有較好的臨床療效，也降低了SAP患者的D-二聚體水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月～ 2010年11月初診或急診收入內(nèi)科治療的SAP患者68例，均符合中國(guó)急性胰腺炎診治指南[4]關(guān)于SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有受試患者來診前均未使用生長(zhǎng)抑素及其類似物治療，且無妊娠及哺乳期婦女。以隨機(jī)數(shù)字表法將68例SAP患者分為兩組，其中治療組36例，對(duì)照組32例。治療組男25例，女11例；年齡16～65歲，平均（49.5±8.5）歲；病因：膽源性19例，飲酒或（及）暴飲暴食9例，高脂血癥2例，原因不明6例；病程30min～3d，平均6.5h。Ranson評(píng)分平均為3.6分。對(duì)照組男20例，女12例；年齡16～68歲，平均（48.5±9.0）歲；病因：膽源性15例，飲酒或（及）暴飲暴食8例，高脂血癥2例，原因不明7例；病程45min～2.5d，平均6.0h。Ranson評(píng)分平均為3.5分。兩組患者的年齡、性別、病因、病程與疾病嚴(yán)重程度等情況比較均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 治療措施主要包括：①液體復(fù)蘇：SAP早期常存在液體不足，需要進(jìn)行充分有效的擴(kuò)容，補(bǔ)充水、電解質(zhì)，糾正酸堿平衡失調(diào)；②禁食，禁水，胃腸減壓；③解痙鎮(zhèn)痛；④應(yīng)用胰酶抑制劑，抑制胃液和胰液的分泌；⑤應(yīng)用抗生素預(yù)防和治療感染；⑥重要器官功能的監(jiān)測(cè)和維護(hù)；⑦必要時(shí)導(dǎo)瀉；⑧全身支持療法與對(duì)癥處理。

1.2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上于SAP發(fā)病24h內(nèi)開始應(yīng)用醋酸奧曲肽注射液（商品名：善寧，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20070623、20090312）0.6mg加入5％葡萄糖液250mL中，靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用7d。

1.3 觀察方法及指標(biāo)

主要臨床療效觀察指標(biāo)有：①腹痛緩解與消失時(shí)間；②血、尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間；③平均住院日；④不良反應(yīng)發(fā)生率；⑤D-二聚體含量測(cè)定：所有受試患者均于入院次日及第7天清晨空腹抽取肘靜脈血3mL，應(yīng)用ACL Advance全自動(dòng)血凝儀（儀器購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司，使用儀器配套試劑）以酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）水平，嚴(yán)格按規(guī)程和試劑盒說明進(jìn)行操作與判斷結(jié)果，試劑均在有效期內(nèi)使用。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照左曉虹、陳勁梅[6]標(biāo)準(zhǔn)，主要判斷指標(biāo)有：①腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀基本消失；②腹肌緊張、腹部壓痛或反跳痛、黃疸等體征基本消失；③血淀粉酶、尿淀粉酶、肝功能及血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本恢復(fù)正常。痊愈：5d內(nèi)同時(shí)達(dá)到上述3項(xiàng)指標(biāo)者；顯效：5～8d內(nèi)同時(shí)達(dá)到上述3項(xiàng)指標(biāo)者；有效：8～10d內(nèi)同時(shí)達(dá)到上述3項(xiàng)指標(biāo)者；無效：＞10d者為無效，治療過程中行手術(shù)治療或死亡者亦為內(nèi)科治療無效。痊愈、顯效、有效均計(jì)入總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（χ±s）表示，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察指標(biāo)

兩組患者治療后臨床療效觀察指標(biāo)比較見表1。兩組患者治療后，腹痛緩解與消失時(shí)間，血尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間，飲食恢復(fù)時(shí)間及平均住院日比較，治療組效果均明顯優(yōu)于對(duì)照組，具有顯著性差異（P＜0.01）。

2.2 總有效率

兩組患者療效判斷及總有效率比較見表2。治療組與對(duì)照組總有效率分別為88.89%、65.63%，治療組總有效率高于對(duì)照組（χ2=5.33，P＜0.05）。

注：與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P＜0.05 ）

2.3 D-二聚體水平

兩組患者治療前后D-二聚體水平比較見表3。治療前，兩組患者D-二聚體水平比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者D-二聚體水平均較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，治療組D-二聚體水平顯著低于對(duì)照組，具有顯著性差異（P＜0.01）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療組轉(zhuǎn)外科手術(shù)1例，術(shù)后14d痊愈出院；嚴(yán)重并發(fā)癥2例，其中急性腎功能衰竭1例，右心功能衰竭1例，后者于術(shù)后第16d死亡。對(duì)照組轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療2例，1例于術(shù)后19d痊愈出院，另1例因術(shù)后腹腔內(nèi)反復(fù)大出血，于術(shù)后第7天死亡；嚴(yán)重并發(fā)癥2例，其中嚴(yán)重肺部感染1例，心功能不全1例，經(jīng)處理原發(fā)病與積極對(duì)癥處理后均治療顯效后出院。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

自1901年Opie提出胰腺炎的“共同通道”學(xué)說[7]后，胰酶在胰腺內(nèi)被激活，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺組織自身消化，一直被認(rèn)為是AP的經(jīng)典發(fā)病機(jī)制，因此AP的治療措施主要集中在抑制胰酶的生成和激活。近年來基礎(chǔ)與臨床研究表明，SAP是綜合因素共同作用導(dǎo)致的病理生理過程，與胰酶的過度激活、炎癥因子和細(xì)胞因子的大量釋放、微循環(huán)障礙、黏膜屏障損傷、腸道細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥等諸多因素有關(guān)。如SAP時(shí)，釋放多種炎癥因子和細(xì)胞因子，引發(fā)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，對(duì)胰腺等重要臟器形成二次打擊，導(dǎo)致并加重多系統(tǒng)器官衰竭。

目前SAP多采用綜合治療方法，并以生長(zhǎng)抑素類藥物為主。生長(zhǎng)抑素廣泛分布于細(xì)胞膜上，可抑制包括胰酶在內(nèi)的多種激素的釋放；奧曲肽為人工合成的生長(zhǎng)抑素衍生物，與天然生長(zhǎng)抑素比較，作用更強(qiáng)且更持久。臨床與藥理研究[8，9]表明，奧曲肽能夠直接或間接地抑制胰腺的外分泌功能，抑制胰酶的活性，對(duì)胰腺細(xì)胞膜具有直接保護(hù)作用，抑制多種炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減少腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，改善組織氧供，減少胰腺、胃腸等重要臟器的損傷[5]。左曉虹、陳勁梅[6]將90例SAP患者隨機(jī)分為3組，分別予以醋酸奧曲肽、烏司他丁、甲磺酸加貝酯治療，發(fā)現(xiàn)醋酸奧曲肽的總有效率為83.3％，遠(yuǎn)高于其他兩組療效，血清細(xì)胞因子（IL-2、IL-6、IL-8）水平低于其他兩組水平，認(rèn)為奧曲肽可以有效抑制炎癥反應(yīng)，是治療SAP安全、有效的藥物。本研究顯示，使用奧曲肽的治療組SAP患者的腹痛緩解與消失時(shí)間、血尿淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、飲食恢復(fù)時(shí)間、平均住院日均優(yōu)于對(duì)照組，臨床總有效率為88.89%，均高于對(duì)照組。

D-二聚體是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白降解后形成的特異性可溶性降解產(chǎn)物，其水平增高多提示機(jī)體纖溶性增高，既有血栓形成傾向，又有纖溶亢進(jìn)，處于一種高水平的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[10]。研究認(rèn)為[2]，SAP時(shí)，組織和血管內(nèi)皮損傷，小血管內(nèi)血栓形成，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，血漿D-二聚體水平升高，且SAP的危險(xiǎn)度與D-二聚體呈正相關(guān)。本研究顯示，治療后兩組患者D-二聚體水平均較治療前降低；且治療組D-二聚體水平顯著低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明奧曲肽對(duì)降低D-二聚體水平，穩(wěn)定血管內(nèi)皮穩(wěn)定性可能具有較好的作用。

本研究結(jié)果表明，在SAP早期采取以包括奧曲肽在內(nèi)的“個(gè)體化治療方案”有顯著的臨床療效，腹痛緩解快，血、尿淀粉酶恢復(fù)快，病程縮短，可顯著降低凝血與纖溶指標(biāo)D-二聚體的水平，是早期治療SAP安全、有效的藥物。但是“個(gè)體化治療方案”也要求針對(duì)不同病因、病期的SAP患者采用不同的治療和觀察方式，必要時(shí)應(yīng)考慮外科手術(shù)治療，以免延誤SAP的最佳治療時(shí)機(jī)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張群華．我國(guó)胰腺外科研究的新進(jìn)展[J]．中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2005，22（4）：391-393．

[2] 王常會(huì)，王慶才，胡月華，等．血漿D-二聚體及三酰甘油水平對(duì)急性胰腺炎的評(píng)估價(jià)值[J]．中華胰腺病雜志，2009，9（4）：277-278．

[3] 鄒菁華，肖靜．生長(zhǎng)抑素與奧曲肽治療急性胰腺炎的臨床療效觀察[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6（23）：2005-2006．

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組．中國(guó)急性胰腺炎診治指南（草案）[J]．中華消化雜志，2004，24（3）：190-192．

[5]左曉紅.奧曲肽對(duì)重癥急性胰腺炎患者胃腸動(dòng)力的影響[J]．中外醫(yī)學(xué)研究，2010，8（15）：27.

[6] 左曉虹，陳勁梅．奧曲肽治療急性胰腺炎的臨床療效及對(duì)血清細(xì)胞因子的影響[J]．細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2010，26（8）：795-796．

[7] Koninger J，Seller CM，Sauerland S，et a1．Duodenum-preserving pancreatic head resection-a randomized controlled trial comparing the original Beger procedure with the Berne modification [J]．Surgery，2008，11（11）：490-498.

[8] Kaya E，Dervisoglu A，Polat C．Evaluation of diagnostic findings and scoring systems in outcome prediction in acute pancreatitis[J]．World J Gastroenterol，2007，14：13（22）：3090．

[9] Ma T，Kang C，Shao H，et a1．Protective effects of ulinastatin on proliferation and cytokine release of splenocytes from rats with severe acute pancreatitis[J]．Eur Surg Res，2006，38（5）：445．

[10] Warzecha Z，Dembinski A，Ceranowicz P，et a1．Influence of ischemic preconditioning on blood coagulation，fibrinolytic activity and pancreatic repair in the course of caerulein-induced acute pancreatitis in rats[J]．Physiol Pharmacol，2007，4（10）：303-319．

（收稿日期：2011-02-24）