自身免疫性溶血性貧血的診斷與治療

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）系免疫功能調節紊亂，體內產生了與紅細胞自身抗原起反應的自身抗體，并吸附于紅細胞表面，導致紅細胞破壞增加而引起的一種溶血性貧血。在小兒，其發病率約占全部溶血性貧血的1/4，77%發生于<10歲小兒，男性略高于女性。

病因和發病機制

根據抗體作用于紅細胞時所需溫度不同，可分為溫抗體型和冷抗體型兩種。

溫抗體型AIHA：溫抗體一般在37℃時最活躍，主要是IgG，少數為IgM，為不完全抗體。按其病因可分為原因不明性（特發性）及繼發性兩種。溫抗體型AIHA可繼發于：①造血系統腫瘤，如慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；②結締組織病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等；③感染性疾病，特別是兒童病毒感染；④免疫性疾病，如低丙種球蛋白血癥及免疫缺陷綜合征；⑤胃腸系統疾病，如潰瘍性結腸炎等；⑥良性腫瘤，如卵巢皮樣囊腫。

冷抗體型AIHA：冷抗體在20℃時作用最活躍，主要系IgM。根據抗體的不同，冷抗體型AIHA可分為冷凝集素綜合征和陣發性冷性血紅蛋白尿兩種。冷凝集素綜合征中自身抗體為凝集素性IgM，可直接在血循環發生紅細胞凝集反應，所以是完全抗體；陣發性冷性血紅蛋白尿中的自身抗體則為D-L抗體，是一種17S的IgG抗體。冷凝集素綜合征可繼發于肺炎支原體肺炎及傳染性單核細胞增多癥，陣發性冷性血紅蛋白尿可繼發于病毒或梅毒感染。

本病發生機制尚未闡明，有多種學說。近年多強調免疫功能遭受破壞（如淋巴組織感染或惡性病變）而失去免疫監視（識別作用），導致了自身抗體的產生，部分患者不能排除先天性免疫缺陷的可能。

患者紅細胞通常認為是正常的，但其表面吸附的紅細胞自身抗體，可通過巨噬細胞介導的溶血機制導致AIHA紅細胞損傷。此外，細胞毒性淋巴細胞（NK細胞）的作用也不能排除，網狀內皮細胞的功能也與紅細胞的免疫清除程度有關。

由溫抗體型所致的溶血性貧血主要為血管外溶血，當有補體參與時，也可發生血管內溶血。冷抗體型所致的溶血性貧血則主要為血管內溶血。

臨床表現

本病臨床表現多樣化，輕重不一。一般起病緩慢，數月后才發現有貧血，表現為全身虛弱及頭暈。以發熱和溶血為起始癥狀者相對較少。急性型多發生于小兒，特別伴有病毒感染者，偶也見于成人患者；起病急驟，有寒戰、高熱、腰背痛、嘔吐、腹瀉。溶血性貧血嚴重時可有休克及神經系統表現，如頭痛、煩躁以至昏迷。

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血：本病可發生于不同年齡的男性和女性，但以成人為多見。一般起病緩慢，表現為乏力、頭暈、黃疸等癥。病情較重者，貧血發展快，面色蒼白，伴有氣急、暈倒、全身衰竭或循環衰竭癥狀，甚至神志異常，同時尿色加深及皮膚鞏膜黃染較重。在病毒或細菌感染后病情可突然加重，黃疸、貧血嚴重，并見發熱、頭暈、腹痛、腰背酸痛、食欲不振、嘔吐甚至衰竭狀態。半數以上脾大，1/3肝大。繼發性者伴有淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等原發病的表現。

冷抗體型自身免疫性溶血性貧血：包括冷凝集病（CAS，亦稱冷凝集素病、冷凝集素綜合征）和陣發性冷性血紅蛋白尿兩類。①冷凝集病中，急性多見于<5歲小兒，常繼發于支原體肺炎、傳染性單核細胞增多癥、巨細胞病毒感染，鉤端螺旋體病和水痘后也可發生。臨床表現為在寒冷的環境中指端、足尖、鼻尖、耳郭等皮膚暴露處紫紺、冰冷，自覺局部麻木、微痛，加溫后癥狀消失。而慢性則多見于＞50歲老人。②陣發性冷性血紅蛋白尿（PCH）>1歲小兒均可發病，多繼發于先天梅毒、麻疹、腮腺炎、水痘等，少數為原發性。臨床表現為遇冷后再回到溫暖的環境中幾分鐘至幾小時內突然出現腰腿酸痛，腹痛，寒戰高熱，頭痛，惡心嘔吐，隨后排出醬油色尿但多持續時間短，偶有幾大者，可伴有黃疸和脾大。本病罕見。

實驗室檢查

存在紅細胞破壞增多及紅系造血代償性增加的依據。

直接抗人球蛋白試驗：大部分患者為陽性，極少患者（2%～4%）始終陰性。陰性多因為本實驗敏感性不夠，少數（0.5%～2.5%）是因為其自身抗體是IgA型，如用抗IgA型抗體試驗則可得到陽性結果。另外，對于陣發性冷性血紅蛋白尿患者，血紅蛋白尿發作時此試驗為陽性，發作間期為陰性。

冷凝集素試驗：本試驗陽性是診斷冷凝集素病的重要依據。此類患者本實驗陽性，4℃時效價>1:1000，少數患者2～5℃效價為1:16～2:56，溫度接近體溫時凝聚現象消失。

冷熱溶血試驗：本試驗陽性是診斷陣發性冷性血紅蛋白尿的重要依據。

紅細胞滲透脆性試驗：發病時紅細胞滲透脆性增高，緩解時可正常。

診斷標準

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血：①臨床表現：原發性自身免疫性溶血性貧血患者多為女性，年齡不限。臨床表現除溶血性貧血外，無特殊癥狀。半數有脾腫大，1/3患者有黃疸及肝大。繼發性自身免疫性溶血性貧血常伴有原發性疾病的臨床表現。②實驗室檢查：貧血程度不一，有時很嚴重，可暴發急性溶血危象。a.血片上可見大量球形紅細胞及數量不等的幼紅細胞及少量鐵粒幼細胞，偶見紅細胞被吞噬現象。網織紅細胞增多。b.骨髓呈幼紅細胞增生象，偶見紅細胞系統輕度巨幼樣變。c.再生障礙性貧血危象時，網織紅細胞極度減少，骨髓象呈再生障礙表現，血象呈全血細胞減少。d.抗人球蛋白試驗（Coomb’s）：直接試驗陽性，主要為IgG和C3型；間接試驗可為陽性或陰性。③診斷依據：近4個月內無輸血或特殊藥物服用史，如直接Coomb’S試驗陽性，結合臨床表現和實驗室檢查，可考慮為溫抗體自身免疫性溶血性貧血；

如Coomb’S試驗陰性，但臨床表現較符合，腎上腺皮質激素或切脾有效，除外其他溶血性貧血（特別是遺傳性球形紅細胞增多癥），可診斷為Coomb’S陰性的自身免疫性溶血性貧血。

冷凝集素病：①臨床表現：以中老年患者為多，寒冷環境時耳郭、鼻尖、手指發紺，但一經加溫即可消失。除貧血和黃疸外，其他體征很少。②實驗室檢查：a.慢性輕至中度貧血，周圍血中無紅細胞畸形及大小不一，可有輕度高膽紅素血癥，反復發作有含鐵血黃素尿。b.冷凝集素試驗陽性，4℃效價可高至1:1 000，甚至1:16000，在30℃時，白蛋白或生理鹽水內，如凝集素效價仍然較高，有診斷意義。c.抗人球蛋白試驗陽性，幾乎均為C3型。冷凝集素陽性效價較高。結合臨床表現和其他實驗室檢查，可診斷為冷凝集素綜合征。

陣發性冷性血紅蛋白尿：①臨床表現：多數受寒后即有急性發作，表現為寒冷發熱（體溫可高達40℃），全身無力及腰背痛。隨后即有血紅蛋白尿，多數持續幾小時，偶有持續幾天者。②實驗室檢查：貧血嚴重，進展迅速，周圍血液有紅細胞大小不一及畸形，并有球形細胞、紅細胞碎片及嗜堿性點彩細胞及幼紅細胞出現；反復發作有含鐵血黃素尿；冷熱溶血試驗陽性；抗人球蛋白試驗陽性，為C3型。

治 療

病因治療：積極尋找病因，治療原發病最為重要。

腎上腺皮質激素（簡稱激素）：為治療溫抗體型AIHA的主要藥物。開始劑量要用足，潑尼松1～1.5mg/（kg·日）分次口服。癥狀先好轉，約1周后紅細胞迅速上升。如治療3周無效，需即時更換其他療法。待溶血停止，紅細胞數恢復正常后，再逐漸緩慢減少劑量。以潑尼松為例，每周減少日服量10～15mg；待每日量達30mg時，每周或每2周再減少日服量5mg；至每日量僅15mg時，每2周減少日服量2.5mg。小量激素（5～10mg/日）維持至少3～6個月。82%患者可獲早期全部或部分緩解，但僅有13%～16%患者在撤除激素后能獲長期緩解。如至少需15mg/日潑尼松才能維持血象，緩解者應考慮改換其他療法。

脾切除：脾是產生抗體器官，又是致敏紅細胞的主要破壞場所。切脾后即使紅細胞仍被致敏，但抗體對紅細胞生命期的影響卻減小。根據316例切脾患者隨訪統計，術后有效率為60%。預測手術效果仍缺乏有效方法。文獻報道，間接抗人球蛋白試驗陰性，或抗體為IgG型者，切脾療效可能好。51Cr標記紅細胞后測定脾區放射量能否判斷切脾療效，仍未肯定。術后復發病例再用激素治療，仍可有效。

免疫抑制劑：用藥指征有以下3點。①激素和脾切除都不足以導致緩解者。②脾切除有禁忌。③激素量需>10mg/日才能維持緩解者。硫唑嘌呤、環磷酰胺、氨甲蝶呤及甲基芐肼等均為常用免疫抑制劑。每日劑量硫唑嘌呤為2～2.5mg/kg，環磷酰胺為1.5～2mg/kg等。免疫抑制劑可與激素同用，待血象緩解后，可先將激素減量，以至停用。免疫抑制劑，如硫唑嘌呤可用25mg隔日1次或每周2次維持。總療程約需半年。在減量過程中如疾病復發，可恢復至原來劑量；停用抑制劑后患者又復發，可重新用激素。任何一種免疫抑制劑試用4周如療效不佳，可稍加大劑量，每2周增加日用量25mg，或改用其他制劑。療程中必須密切觀察藥物的不良反應。

其他療法：抗淋巴細胞球蛋白治療AIHA，尚在實踐階段，個別病例療效較好。大劑量丙種球蛋白靜脈注射或血漿置換術都可取得一定療效，但作用不持久，有待進一步觀察。