伊斑磷酸鈉聯(lián)合最大雄激素阻斷治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移療效觀察

摘 要 目的：觀察伊斑磷酸鈉聯(lián)合最大雄激素阻斷治療前列腺癌（PC）骨轉(zhuǎn)移患者的骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展、骨相關(guān)事件的發(fā)生情況及生活質(zhì)量的影響。方法：16例PC并發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用伊斑磷酸鈉4mg每月1次，同時行最大雄激素阻斷治療。結(jié)果：骨轉(zhuǎn)移灶變化，好轉(zhuǎn)2例，其中1例骨轉(zhuǎn)移灶消失，穩(wěn)定11例，進(jìn)展3例，1例發(fā)生腰椎壓縮骨折脊髓壓迫；止痛效果，總有效率為81.3%；活動能力，有效8例，無變化7例，1例進(jìn)展；不良反應(yīng)多為0度，經(jīng)對癥治療后均很快緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：伊斑磷酸鈉聯(lián)合最大雄激素阻斷治療PC骨轉(zhuǎn)移療效確切，減少骨相關(guān)事件、提高生活質(zhì)量，患者耐受性較好，不良反應(yīng)少。

關(guān)鍵詞 前列腺癌 骨轉(zhuǎn)移 雙磷酸鹽

最大雄激素阻斷

2008年1月～2010年6月應(yīng)用伊斑磷酸鈉聯(lián)合最大雄激素阻斷治療PC骨轉(zhuǎn)移患者16例，療效滿意，報告如下。

資料與方法

2008年1月～2010年6月收治臨床或病理確診PC并骨轉(zhuǎn)移患者16例，年齡75～86歲。10例經(jīng)前列腺穿刺活檢確診PC，3例經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)后病理診斷PC，其中Gleason分級2～3級3例，4～5級10例；因骨痛及活動受限等原因檢查血PSA升高，直腸指診前列腺質(zhì)硬或結(jié)節(jié)，臨床診斷前列腺癌3例，均經(jīng)影像學(xué)（CT/MRI/ECT）診斷為骨轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移部位：骨盆16例，脊柱14例，肋骨6例，股骨或肱骨6例。

治療方法：應(yīng)用依斑磷酸鈉4mg加入生理鹽水250ml靜滴，時間≥2小時，每月1次。患者同時最大雄激素全阻斷治療，其中藥物去勢+抗雄激素藥物12例，手術(shù)去勢+抗雄激素藥物4例。治療3個月后復(fù)查CT或ECT觀察轉(zhuǎn)移灶變化，評價疼痛程度變化、活動能力及觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

影像學(xué)檢查骨轉(zhuǎn)移灶減少或消失為好轉(zhuǎn)，無明顯變化為穩(wěn)定，增多或出現(xiàn)病理性骨折或脊髓壓迫為進(jìn)展；疼痛按主訴疼痛分級法分為0～Ⅲ級。①顯效：疼痛程度下降50%，或鎮(zhèn)痛藥物用量減少50%；②有效：疼痛程度減輕但＜50%；③無效：疼痛程度無下降或上升。

活動能力分為0～Ⅲ級，0級活動自如，Ⅰ級活動輕度受限，Ⅱ級活動明顯受限，Ⅲ級完全不能活動。①有效：活動能力提高1級；②無效：活動能力無提高或下降；③不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

結(jié) 果

骨轉(zhuǎn)移灶變化：好轉(zhuǎn)2例，其中1例骨轉(zhuǎn)移灶消失，穩(wěn)定11例，進(jìn)展3例，1例發(fā)生腰椎壓縮骨折脊髓壓迫。止痛效果：顯效7例，有效6例，無效3例，總有效率81.3%。活動能力：有效8例，無變化7例，1例進(jìn)展。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)多為0度，主要表現(xiàn)為發(fā)熱1例，肌肉酸痛1例，一過性疼痛加重2例，食欲不振2例，輕度白細(xì)胞減少1例，經(jīng)對癥治療后均很快緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。無癥狀低鈣血癥2例，尿蛋白定量升高2例，停藥后恢復(fù)正常。

討 論

晚期PC骨轉(zhuǎn)移是常見的臨床問題，PC骨破壞的病理機(jī)制是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨后首先激活破骨細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性增加最終形成PC骨轉(zhuǎn)移病灶。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，PC骨轉(zhuǎn)移病灶主要是成骨性病變，約占PC骨轉(zhuǎn)移患者95%，其次為混合性約占5%。然而，這種病理性成骨的加速，雖影像學(xué)檢查為成骨性病變，但實(shí)際上會導(dǎo)致骨質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，骨骼生物力學(xué)特性改變，骨強(qiáng)度下降，發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）的危險性上升^［1］。大多數(shù)PC患者生存時間較長，約90%局限性低危患者生存時間>10年，如此長的生存期內(nèi)，生活質(zhì)量會因骨轉(zhuǎn)移所致的SREs而嚴(yán)重下降。雄激素剝奪治療是晚期PC的主要方案，但是，隨著長期治療，骨密度明顯減少，并增加了骨折風(fēng)險。回顧性研究顯示，在診斷為PC后至少存活5年的患者中，接受雄激素剝奪治療者比未接受者發(fā)生骨折的風(fēng)險明顯升高。癌轉(zhuǎn)移及內(nèi)分泌治療是引起晚期PC患者骨相關(guān)事件的兩個主要原因^［2］。由其引起的骨相關(guān)事件如病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥以及需手術(shù)治療或放射治療的骨并發(fā)癥嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。預(yù)防和治療PC患者的SREs對于改善其生活質(zhì)量有重要意義。

雙磷酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的焦磷酸鹽相似，有很強(qiáng)的骨親和性，可取代骨基質(zhì)的焦磷酸鹽與羥基磷灰石晶體結(jié)合，能迅速大量吸附在骨質(zhì)破壞部位的骨小梁表面，通過與骨骼的結(jié)合阻滯礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收，阻擋破骨細(xì)胞對骨的破壞溶解；被有活性的破骨細(xì)胞攝取后，可抑制破骨細(xì)胞活性，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡因^［3］，從而影響癌癥患者的骨代謝。伊班磷酸為異環(huán)型含氮第三代雙磷酸鹽，其抗骨質(zhì)吸收作用更強(qiáng)，臨床應(yīng)用也更方便。體外研究發(fā)現(xiàn)第三代雙膦酸鹽還有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制新生血管形成和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用^［4］。

羅波^［5］等對150例確診為PC骨轉(zhuǎn)移并伴骨痛的患者采用不同劑量的帕米膦酸二鈉治療，結(jié)果顯示大劑量組止痛有效率86.0%，活動能力改善有效率86.67%，生活質(zhì)量改善有效率66.0%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。本組骨轉(zhuǎn)移灶變化：好轉(zhuǎn)2例，其中1例骨轉(zhuǎn)移灶消失，穩(wěn)定11例，進(jìn)展3例，1例發(fā)生腰椎壓縮骨折脊髓壓迫；止痛效果：顯效7例，有效6例，無效3例，總有效率為81.3%；活動能力：有效8例，無變化7例，1例進(jìn)展。依斑磷酸鈉聯(lián)合內(nèi)分泌治療減少或緩解PC骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件近期療效滿意，長期效果需進(jìn)一步觀察。

文獻(xiàn)報道靜脈使用依斑磷酸鈉有較好的耐受性，其常出現(xiàn)的不良反應(yīng)有流感樣癥狀、貧血、頭痛、結(jié)膜炎、胃腸道反應(yīng)等因^［3］。雙磷酸鹽類藥物都存在一定的腎毒性，可導(dǎo)致血肌酐水平升高。靜脈給藥時更易引起腎毒性，尤其是快速靜脈給藥時。但這種腎功能損傷多數(shù)都是暫時性的，且程度較輕，停藥后多可恢復(fù)至正常。僅少數(shù)患者可發(fā)展為急性或慢性腎功能衰竭。腎功能損傷的主要危險因素有高齡、既往腎疾病史、藥物使用療程、高血壓及吸煙。我們在應(yīng)用過程中，定期復(fù)查腎功能，對合并危險因素患者，應(yīng)用前檢測尿蛋白定量，如超過正常上限2倍，則暫緩應(yīng)用，待其下降后應(yīng)用。本組2例間斷尿蛋白定量上升，停藥后均能自行下降。長期應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物少數(shù)患者可能發(fā)生骨壞死（主要是頜面骨壞死），可能與局部組織血供不足和創(chuàng)傷相關(guān)。本組應(yīng)用依斑磷酸鈉治療后4例患者出現(xiàn)流感樣癥狀及一過性白細(xì)胞減少，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)多為0度，主要表現(xiàn)為發(fā)熱1例、肌肉酸痛1例、一過性疼痛加重2例，食欲不振2例，輕度白細(xì)胞減少1例，經(jīng)對癥治療后均很快緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。無癥狀低鈣血癥2例，尿蛋白定量升高2例，停藥后恢復(fù)正常。

伊斑磷酸鈉聯(lián)合最大雄激素阻斷治療PC骨轉(zhuǎn)移臨床療效確切，減少轉(zhuǎn)移患者的骨相關(guān)事件、提高生活質(zhì)量，患者耐受性較好，不良反應(yīng)少，值得推廣。

參考文獻(xiàn)

1 Brown JE，Cook RJ，Major P，et al.Bone turnover markers as predictors of skeletal complications in prostate cancer，lung cancer，and other solid tumors.J Nail Cancer Inst，2005，97:59.

2 趙欣，馬建輝.雙磷酸鹽對接收去勢治療的激素敏感型前列腺癌患者防治骨質(zhì)丟失的研究進(jìn)展［J］.癌癥進(jìn)展雜志，2008，6（6）:619-624.

3 周利群，張仲一.雙磷酸鹽在前列腺癌治療中的應(yīng)用［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2009，3（4）:6-10.

4 張仲一，周利群.雙膦酸鹽在前列腺癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2010，15（1）:79-81.

5 羅波，宋保連，孫立江.不同劑量帕米膦酸二鈉治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床研究［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（1）:57-58.