氧自由基清除劑治療急性腦梗死的療效及風險分析

摘 要 目的：觀察依達拉奉注射液治療急性腦梗死的療效和安全性。方法：將患者100例隨機分為治療組和對照組，治療組給予依達拉奉30mg加入氯化鈉注射液100ml，靜滴，對照組給予氯化鈉注射液10ml加入氯化鈉注射液100ml，靜滴，各2次/日×14天。記錄治療前、后第7、14、21天的患者NIHSS、BI評分，治療前、后的生化結果，治療3周內的不良事件。結果：兩組治療后第7、14、21天NIHSS及BI組間差異有統計學意義（P＜0.05），治療組治療前、后及對照組治療前后生化結果的差異均無統計學意義（P＞0.05），不良事件差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：依達拉奉能改善急性腦梗死患者的神經功能缺損和日常生活能力，未見明顯不良反應。

關鍵詞 自由基清除劑 隨機對照試驗 依達拉奉 急性腦梗死

依達拉奉（edaravone，MCI-186）是一種新型的自由基清除劑，化學名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）。依達拉奉注射液作為自由基清除劑對腦梗伴有其他自由基疾病的人群是否達到一藥多治的作用及其安全性如何。我們對依達拉奉注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性作進一步研究。

資料與方法

一般資料：選擇2008年9月～2010年9月在廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科住院的急性腦梗死患者100例，隨機分為兩組。其中治療組50例，男32例，女18例；年齡41～75（64.13±11.29）歲；伴高血壓18例，糖尿病22例，冠心病5例，卒中史13例。對照組50例，其中男33例，女17例；年齡37～73（68.59 ±7.48）歲；伴高血壓22例，糖尿病20例，冠心病3例，卒中史11例。兩組病例的年齡、性別、腦梗死部位、既往病史、伴發疾病積分及神經功能缺損評分均具有可比性。

入選標準：①符合1995年全國腦血管病學術會議通過的診斷標準^［1］，并經頭顱CT或MRI證實，排除腦出血；②發病72小時以內；③局灶性神經功能缺損癥狀進行性加重；④首次發病或既往發病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經功能評分的再次發病患者；⑤18～75歲住院患者，性別不限；⑥無全身嚴重并發癥。

研究方法：治療組予依達拉奉注射液30mg（10ml）+生理鹽水100ml，對照組予生理鹽水10ml+生理鹽水100ml，均靜滴，2次/日，共14天。兩組均接受奧扎格雷納治療及常規治療，必要時可以用脫水劑，禁止應用溶栓、抗凝和降纖藥物，及其他氧自由基清除劑等。

觀察指標：①在治療前和開始治療后第7天、14天、21天應用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）和巴塞爾指數（BI）分別評價治療前后患者神經功能缺損的改善程度和治療前后患者日常生活能力評分；②記錄治療前和治療結束后次日患者的凝血指標變化、血常規、肝腎功能、心肌酶、血糖；③記錄開始治療3周內患者的不良反應。

療效評價標準：在用藥前及用藥后第7、14、21天各進行1次NIHSS和BI評分。參照腦卒中病人臨床療效評分標準，按神經功能缺損積分值及病殘程度，分為基本痊愈、顯著進步、進步、無變化4級。

統計學處理：用SPSS13.0統計軟件對所獲取數據資料進行統計處理，計量資料以X±S表示，組間比較采用t檢驗，療效比較采用X2檢驗，以P≤0.05為有統計學差異。

結 果

兩組治療后第7天NIHSS評分及BI評分組間差異有統計學意義（P值均＜0.05）。治療后第14、21天，兩組間NIHSS評分和BI評分的差異均有顯著統計學意義（P值均＜0.01）。見表1。

治療組治療后第7、14和21天NIHSS減分率的顯著率分別為18.00%、50.00%和70.00%，對照組分別為4.0%、28.0%和34.0%，總有效率分別為60%、92%、94%，對照組分別為44%、72%、82%，兩組間的差異均有顯著統計學意義（P值均＜0.05）。

治療組治療前、后及對照組治療前、后凝血酶原時間、血常規、肝腎功能、心肌酶，血糖變化的差異均無統計學意義（P值均＞0.05），兩組治療前，后組間的差異無統計學意義（P值均＞0.05）。

本研究中，共記錄不良事件5次，其中治療組2次和對照組3次。1例發生丙氨酸轉氨酶（ALT）升高，3例肌酐升高，1例肌酸激酶升高，兩組不良事件發生率分別為治療組4%和對照組6%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究中其他患者各項實驗室檢查未見明顯異常。

討 論

腦缺血再灌注損傷的機制十分復雜，目前認為自由基損傷在其中發揮重要的作用^［2］。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，能通過多個途徑減少自由基的產生。作為自由基捕獲劑，可抑制黃嘌呤化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性刺激前列環素的生成，減少炎癥介質白三烯的生成，降低羥自由基的濃度，抑制遲發性的神經元死亡，從而減輕神經功能障礙。近幾年的國內外研究依達拉奉對腦缺血的保護作用機制有：①直接清除一氧化氮及活性氧化物，Satoh K等在研究中，用電子自旋共振方法證明依達拉奉有著直接清除引起腦缺血腦損傷的一氧化氮的活性。②內質網應激誘導的細胞死亡中起著重要的作用腦缺血。③調控凋亡相關基因表達，Amemiya S等研究表明，依達拉奉對缺血/再灌注腦損傷通過Bax/Bcl-2依賴抗凋亡的機制顯示有良好的神經保護作用。④Cho KH等研究表明依達拉奉能抑制小膠質細胞活化，減少中性粒細胞入侵和增強腦源性神經營養因子的表達。

本研究在治療前和開始治療后第7、14、21天應用NIHSS和BI分別評價治療前后患者神經功能缺損的改善程度和日常生活能力評分；結果顯示：雖兩組治療7天評分均有所改善，但治療組優于對照組（P＜0.05），兩組治療14天、21天評分均有改善，但治療組明顯優于對照組（P＜0.01）。治療組治療后第7、14和21天NIHSS減分率的總有效率分別為60%、92%、94%，對照組分別為44%、72%、82%，兩組間的差異均有顯著統計學意義（P值均＜0.05）。說明依達拉奉有改善急性腦梗死病人神經功能缺損，恢復日常生活能力。

本研究中，兩組治療前、后，凝血酶原時間、血常規、肝腎功能、心肌酶、血糖的差異均無統計學意義（P值均＞0.05），兩組治療前、后組間的差異無統計學意義（P值均＞0.05）。說明依達拉奉的治療對患者的血常規、肝腎功能、心肌酶、血糖、PT無影響，尚不能說明依達拉奉能治療糖尿病、冠心病、肝腎功能不全等氧自由基疾病。本研究中，兩組不良事件發生率分別為治療組4%和對照組6%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。其他各項實驗室檢查未見明顯異常，說明依達拉奉治療是安全的。

本研究顯示依達拉奉注射液是一種的早期治療急性腦梗死的安全有效的藥物，能改善神經功能缺損和日常生活能力。依達拉奉的治療對患者的血常規、肝腎功能、心肌酶、血糖、PT無影響，尚不能說明依達拉奉能治療糖尿病、冠心病、肝腎功能不全等氧自由基疾病。依達拉奉的治療是安全的，無明顯不良反應。

參考文獻

1 全國第4屆腦血管病學術會議.各類腦血管疾病診斷要點及臨床功能缺損程度評分標準（1995）［J］.中華神經科雜志，1996，29（6）:379-383.

2 Garlick PB，D avies MJ，H earse DJ，et al.Directd etection of free radicals in the reperfused rat heart using electron spin resonancespectroscopy.Circ Res JT -Circulation research，1987，61:57-60.

表1 兩組組治療前后NIHSS、BI評分（X±S）

注：與對照組比較，^*P＜0.05，^#P＜0.01。