清開靈注射液不良反應研究

摘 要 目的：了解清開靈注射液不良反應類型及其發生率，確保人民群眾的用藥安全。方法：對2000～2010年國內醫藥期刊登載的有關清開靈注射液不良反應文獻資料進行收集、分類，用SPSS17.0進行統計分析。結果：清開靈注射液主要不良反應為變態反應，其中以過敏反應最為常見，其他不良反應包括發熱、呼吸系統反應、胃腸道反應、神經系統反應等。結論：清開靈注射液的不良反應較多，應引起臨床醫生的重視，有必要及時修改說明書并予以補充。

關鍵詞 清開靈注射液 藥品不良反應

清開靈注射液的組成及功效：清開靈注射液是由人工牛黃、黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸、金銀花、水牛角、珍珠母、梔子和板藍根等經現代技術制成的注射制劑，具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅等功效，能保護肝細胞，促進損傷肝細胞的修復。臨床上常用于治療熱病神昏、卒中偏癱、神志不清，亦可用于急、慢性肝炎，乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎、高熱等。

清開靈作用特點：①抗病毒作用強，對抗病毒引起的上呼吸道感染極為有效。②具有好的抗菌作用。③退熱作用顯著，對于病毒或細菌感染引起的高熱均有良好的退熱作用，尤其對病毒感染引起的高熱持續不退療效更為突出。基于清開靈的以上優點，使得用藥人數不斷增加，其不良反應報道也日益增多。本研究采用收集不良反應病例報告文獻的方法對既往使用過清開靈注射液住院患者的用藥安全性進行研究，旨在調查清開靈注射液ADR的主要類型及其預防措施。

資料與方法

以“清開靈注射液”及“不良反應”為關鍵詞在中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文生物醫學期刊數據庫（CMCC）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫中，2000～2010年中文醫藥學期刊進行文獻檢索，并使用SPSS17.0進行統計分析。

結 果

不良事件發生狀況：收集不良反應病例199例，其中中醫醫院病例15（7.54%），西醫醫院病例184（92.46%）。重點了解清開靈注射液的不良事件發生及其相關情況，見表1。

表1 不良事件發生狀況

患者的性別、年齡構成情況：199例不良反應中用藥患者年齡18個月～85歲。在使用清開靈注射液的患者中，各年齡段的男女比例基本相近，未成年患者和超過60歲以上患者占患者總數的29.15%。中青年患者最多，占總數的47.74%。從整個統計情況來看，在用藥過程中男性發生不良反應的概率＞女性。患者性別和年齡分布可以看出，見表2。

不良反應患者以中青年最多（發生率47.74%），未成年人患者次之（發生率21.11%），這可能與患者個體差異有關。不同的個體在性別、年齡、生理、病理狀態，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統等方面存在著差異，故對藥物不良反應的敏感性是不同的。兒童因其生理狀態與成人有別，一般抵抗力低下、臟器發育不完全其功能不完善，對藥物代謝能力降低，往往藥物不良反應發生率較高，易發生中毒和過敏反應。

不良事件的發生分布情況：199例不良反應主要來自15個省市的報表（72%），其他各省市僅占28%，這一數據說明我國的ADR報告制度尚處于起步階段，需要更多更詳細的資料來完善，見表3。

ADR事件類型及發生率：從清開靈注射劑的不良反應類型及發生率可以看出，不良反應以變態反應（過敏反應、過敏性休克、蕁麻疹、皮疹）最為常見，另外還有胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、發熱、心腦血管反應（胸悶、心悸）、呼吸系統不良發應（呼吸困難、哮喘、干咳、咳嗽）、神經系統不良反應以及其他不良反應（血小板減少、白細胞減少），見表4。

討 論

清開靈ADR的主要類型及相關因素分析：藥物因素：本文發現不良反應中變態反應（過敏反應和過敏性休克）最常見，其原因可能與藥物本身所含的有效成分有關。中藥注射劑成分復雜，其中普遍含有綠原酸成分。綠原酸具有較強的致敏性，尤其在金銀花、茵陳、魚腥草、梔子等清熱解毒類中藥中含量較高。牛黃、水牛角提取物含有的異體蛋白質在體內會激發某些敏感抗體而引起過敏反應。清開靈同時含綠原酸和動物蛋白，使得在使用清開靈注射劑時發生不良反應的概率增大^［1］。

患者因素：此外不良反應的發生與患者自身體質有關。不同的個體在性別、年齡、生理、病理狀態，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統等方面存在著差異，故對藥物不良反應的敏感性是不同的。過敏體質患者較一般患者更易發生不良反應。蔡皓東對相關資料統計分析后表明^［2］，過敏體質患者發生過敏反應的機會較無過敏史的患者高4～10倍。

分析199例不良反應，可以看出未成年人患者（發生率21.11%）發生不良反應概率僅次于中青年患者（47.74%）。這與嬰幼兒各器官尚未發育完善，藥物在體內吸收、分布、代射、排泄與成人不同，對藥物更為敏感有關。此外，老年人也容易出現不良反應，老年人身體各臟器生理功能活動衰退，使之藥物在體內的代謝速率減慢，從而出現不良反應幾率增加。謝紫薇及張蓉對中藥注射劑引起不良反應的患者年齡進行統計^［3，4］，結果發現60歲以上未成年人和老人不良反應發生率較高。

合并用藥：本文發現一些ADR病例與合并用藥有關，多藥合用是導致不良反應的主要原因之一。至今中藥注射劑與其他藥物的配伍尚屬科研空白，因此應嚴格按照藥品說明書要求盡量單獨使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用。清開靈與青霉素合用引起過敏性休克，與阿米卡星及維生素B₆配伍會產生沉淀^［5］。

藥物劑量與滴速：清開靈注射液的靜脈滴注速度過快也是發生不良反應的一個重要困素。臨床應用中藥注射劑時滴速過快或用藥劑量過大或濃度過高，均可使瞬間進入靜脈的藥物過多而引起一系列藥物不良反應，這可能也是導致不良反應的重要原因之一。由于藥物的降解產物、生產過程中使用的賦形劑等都可能產生與過敏反應有關的物質。因此，如果在靜脈滴注過程中速度過快，可能導致單位時間內注入人體的雜質超過閾值，從而導致不良反應的發生^［6］。查勇等研究認為^［7］，清開靈注射液靜脈滴注時速度不要太快，應低于20滴/分。輸液速度過快后，短時間輸入液體量過大，輸入體內的雜質超出人體的耐受程度，則本不會發生的輸液反應也可能發生。王國志^［8］在分析清開靈注射劑不良反應時指出清開靈注射液不良反應與藥物的劑量、滴速有關。在常用劑量（20～40ml）范圍內，不良反應發生率較高。且藥物劑量越大，濃度越高，不良反應越嚴重。

預防措施：為避免不良反應的發生，在使用清開靈注射液時要注意：①減少合并用藥，注意配伍禁忌，尤其不應與抗生素類藥物混合應用。嚴格遵守操作規程，單只注射器只能抽取一種藥液。盡量不將清開靈注射液與禁忌藥物同時使用。②注意患者個人差異，用藥前應仔細詢問患者是否有過敏史，對有過敏史的患者及老人和少兒應謹慎用藥。建議在不影響臨床療效的前提下，對于嬰幼兒能口服或肌肉注射給藥的，要避免靜脈給藥。③注意在用藥過程中的巡視，嚴格控制注射量和輸液速度。若在用藥過程發現病情變化或發生不良反應應立即停止用藥。④加強對藥物質量的控制。⑤加強對不良反應的研究和病例報告的收集和統計。盡管目前99%以上的ADR報告源于醫療機構，但是本文顯示即使在多家醫院，仍有很多臨床醫師不能正確認識ADR。加強對清開靈注射劑不良反應發生原因的研究和分析及病例報告的收集和統計，尤其是配伍用藥后的毒理學、藥效學、藥動學的研究，對避免發生不良反應有著重要意義。⑥及時更新藥品使用說明書中的安全性信息。藥品使用說明書是指導臨床合理用藥的依據。及時更新藥品使用說明書中的安全性信息，能夠及時提醒有關人員注意藥品的安全性。尤其應重視發熱反應，因為發熱同時也是清開靈注射劑的適應證，并且引起藥物熱的機制尚不清楚，因此病情危重者伴隨的發熱應慎用清開靈注射劑，以免給患者帶來意外的傷害。

參考文獻

1 唐春燕，曾立威，董靜.301例清開靈注射液不良反應事件分析［J］.中國藥物警戒，2009，8（6）:481.

2 蔡皓東.清開靈注射液不良反應原因分析［J］.藥物不良反應雜志，1999，1（2）:96.

3 謝紫薇.696例中藥注射劑不良反應分析［J］.中醫藥臨床雜志，2009，21（4）:324.

4 張蓉.清開靈注射劑不良反應分析［J］.湖北中醫雜志，2006，28（10）:5l.

5 劉肖峰.清開靈注射液致過敏性休克1例［J］.新疆中醫藥，2007，25（1）:30.

6 范志珍.輸液劑致熱原反應發生的原因探討［J］.中國廠礦醫學，1998，3:233-234.

7 查勇，趙燕，程蓉.857例清開靈注射液不良反應報告分析［J］.醫學研究雜志，2009，38（4）:113.

8 王志國，王丹巧，峰魏.清開靈注射液不良反應分析［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2010，16（1）:82-84.

表2 清開靈不良反應的性別及年齡分布

表3 各省市調查病歷分布情況

表4 不良反應的類型及發生率