NO和CO對低氧肺動脈高壓調節的研究進展

摘 要 低氧PAH在慢性阻塞性肺病中起著重要的作用，其主要特征是肺動脈中膜平滑肌細胞增生、肥大和表型轉化及細胞外基質的異常沉積，明確一氧化氮合酶（NOS）/NO、血紅素加氧酶（HO）/CO在低氧PAH形成中的調節作用，對深入了解低氧PAH的病理生理具有重要意義。

關鍵詞 NO和CO 低氧PAH研究進展

低氧性肺血管結構重建和肺血管收縮反應增強是低氧PAH的兩個主要環節。內源性氣體以其獨有的持續產生、迅速傳播、作用廣泛等特點，對肺循環的作用比對其他器官更具有特殊意義。因此，NO和CO的發現使低氧PAH發病機制得到進一步的深入研究。

NO的來源和對低氧PAH的調節作用機制

NO的來源：NO是體內發現的第一個氣體信號分子，由L-Arg在NOS催化下生成。NOS分為3種，即內皮型 NOS（eNOS）、神經型NOS（nNOS）和誘生型NOS（iNOS）。iNOS出現于被激活的巨噬細胞和血管平滑肌細胞中，在肝細胞、中性粒細胞和心肌細胞中均有表達，nNOS出現在中樞和周圍神經系統，eNOS出現在血管內皮細胞^［1］。在生理情況下NO主要在血管內皮細胞經eNOS催化生成，在炎癥、低氧、細胞因子刺激等病理情況下也可經iNOS催化在血管平滑肌細胞、血管外膜細胞等細胞中生成。NO主要通過激活細胞內可溶性鳥苷酸環化酶（sGC），升高細胞環磷酸鳥苷（cGMP）水平，使血管平滑肌舒張，發揮舒張血管、抑制細胞增殖以及抗血小板聚集等多種生物學效應^［1］。

NO在低氧性PAH發病中的機制：

⑴直接抑制肺動脈平滑肌細胞（PASMC）增殖：研究發現，影響L-Arg-NOS-NO-血管平滑肌體系的任何環節均與肺動脈的壓力有關。外源性給予NO前體L-Arg通過產生NO，增加cGMP不僅擴張肺血管降低肺動脈壓，而且緩解肺血管中膜增厚，減輕外周動脈肌化。吸入NO在成年大鼠及新生鼠都能顯著減輕慢PAH的肺動脈肌化程度^［2］。在低氧性PAH形成過程中內源性NO生成受損，肺血管和肺組織NO合成和釋放減少，應用NO供體硝普鈉（SNP）呈濃度和時間依賴性的方式抑制PASMC增殖^［3］。

⑵誘導PASMC凋亡：慢性低氧刺激明顯抑制PASMC凋亡，給予L-Arg可促進凋亡相關分子Fas和Caspase-3的表達，誘導低氧性PASMC凋亡^［3］。高肺血流性PAH大鼠外源性給予L-Arg后，細胞凋亡建指數倍增，凋亡基因激活，Fas表達進一步上調，誘導PASMC凋亡^［4］。

⑶NO誘導肺動脈膠原合成減少，抑制細胞外基質堆積：L-Arg能夠明顯降低低氧大鼠肺動脈Ⅰ型膠原的合成和組織含量，減輕血管細胞外基質的重建^［5］。L-Arg治療分流術后的大鼠，明顯抑制肺動脈Ⅰ和Ⅲ型膠原及其前膠原mRNA的過度表達，減少膠原生成，同時，促進膠蛋白降解的主要分子MMP-1表達增加，而抑制膠原蛋白降解的關鍵物TIMP-1的表達減少，以抑制高肺血流誘導的肺血管基質重建^［6］。

⑷NO防止低氧引起的肺血管內皮損傷，保護內皮細胞的屏障作用和肌層內膜連接，而抑制平滑肌細胞及其前體細胞的增殖和前體細胞向平滑肌細胞的轉化，防止低氧性肺血管結構重建。在低氧性PAH時，外源性給予NO前體L-Arg通過產生NO、增加cGMP不僅擴張肺血管降低肺動脈壓^［7］，而且緩解肺血管中膜增厚，減輕外周動脈肌化。吸入NO在成年大鼠及新生鼠都能顯著減輕慢性低氧性PAH的肺動脈肌化程度^［8］。

CO的來源和對PAH的調節作用機制

CO的來源：CO是繼NO之后發現的氣體信號分子，HO廣泛存在于人和哺乳動物組織細胞中。CO可在血紅蛋白代謝過程中由HO催化產生，發揮與NO相似的舒張血管、抑制平滑肌細胞增殖等生物學效應，近年研究顯示，肺血管平滑肌細胞和內皮細胞均有HO蛋白的表達，是內源性CO生成和釋放的重要場所之一。目前已知體內HO主要分為誘導型（HO-1）、原生型（HO-2）和HO-3三種。HO-1主要分布于脾、肝、網狀內皮系統和骨髓，以脾最多。HO -2是生理狀態下的主要存在形式，主要分布于腦組織內，生成CO作為神經遞質。HO-3是單拷貝的基因產物，其催化活性最低，組織分布及生物學特性尚未完全闡明。血管平滑肌細胞和內皮細胞是內源性CO生成和釋放的主要場所。

CO對PAH的調節作用機制：

⑴抑制PASMC增殖和促進其凋亡。實驗研究表明內、外源性CO都能抑制低氧誘導的PASMC增殖和促進其凋亡，這可能參與CO體系對低氧性肺血管結構重建的調節機制，核因子-kB（NF-kB）及Caspase-3可能分別涉及CO調節PASMC增殖與凋亡的調控途徑，該效應的細胞信號轉導機制為干預絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑中的細胞外信號調節的蛋白激酶（ERK）通路^［9］。

⑵調節細胞周期循環，從而抑制血管平滑肌細胞的分裂和增殖。內源性CO對離體和在體平滑肌細胞的增殖均有明顯的抑制作用，其主要是通過抑制轉錄因子EF-1作用于G1/S期實現的。內源性CO可通過旁分泌方式抑制ET-1和PDGF-B的合成釋放，以G0/G1期為靶點，調節細胞周期循環，而抑制血管平滑肌細胞的分裂和增殖。

⑶對肺動脈的直接擴張作用。對低氧處理的大鼠，分別給予HO-1抑制劑鋅原卟啉（ZnPP）或CO氣體干預，發現ZnPP可促進肺動脈壓力升高、右心室肥厚和肺動脈肌化，而CO則使肺動脈壓降低、減輕右心室肥厚和肺血管肌化程度^［10］。CO擴血管的機制除可通過激活sGC，增加細胞內cGMP水平，從而發揮擴血管效應。

（4）抑制低氧大鼠肺動脈細胞外基質膠原蛋白堆積。CO可明顯抑制低氧大鼠肺動脈細胞外基質膠原蛋白堆積。應用ZnPP后，低氧處理大鼠肺動脈前膠原Pro-a1（Ⅲ）膠原mRNA表達進一步增強。

CO與NO很多生物學效應都很相似，它們主要通過激活sGC/cGMP信號轉導通路發揮生物學效應，但CO激活sGC的能力僅為NO的1/20?？傊?，低氧PAH的形成機制紛繁復雜，有許多問題尚未解決，尚待進一步探索。NO和CO參與了低氧PAH及心血管系統疾病的病理生理過程，并起重要調節作用，相信隨著生命科學理論與技術的發展，在心肺循環、PAH領域將會不斷取得新的突破。

參考文獻

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