原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷進(jìn)展

摘 要 原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）是一種常見的繼發(fā)性高血壓，發(fā)病率10%～20%，與原發(fā)性高血壓相比，PA患者心、腦等靶器官損害更為嚴(yán)重，因而此類高血壓的早期診斷至關(guān)重要。PAC/PRA比值（ARR）是PA的一個(gè)敏感篩選指標(biāo)，也是評價(jià)PA手術(shù)預(yù)后的指標(biāo)之一。探討血漿醛固酮與腎素活性比值測定的影響因素，特別是藥物、鹽負(fù)荷和體位的影響，對提高ARR的篩查具有重要意義。對醛固酮增多癥的診斷進(jìn)展進(jìn)行討論。

關(guān)鍵詞 原發(fā)性醛固酮增多癥 繼發(fā)性高血壓 血漿醛固酮/腎素活性 腎上腺靜脈采血 生理鹽水試驗(yàn) 卡托普利試驗(yàn)

原發(fā)性醛固酮增多癥（PA），該病是1955年由Cohn首先命名的一種腎上腺疾病，是以高血壓、伴有或不伴有低血鉀、肌無力、多尿、堿血癥、醛固酮水平過高和血漿腎素活性降低為主要特征的一組癥候群。近年的研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮過多是導(dǎo)致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損的重要危險(xiǎn)因素。與原發(fā)性高血壓相比，PA患者心臟、腎臟等高血壓靶器官的損害更為嚴(yán)重。目前的統(tǒng)計(jì)資料顯示，在高血壓患者中PA的發(fā)生率0.5%～16%，平均10%，是繼發(fā)性高血壓中最常見的病因^［1，2］。

原醛的病因

原醛的病因有以下幾種類型：①腎上腺皮質(zhì)腺瘤，腺瘤自主分泌醛固酮是原醛的主要病因。②腎上腺皮質(zhì)球狀帶增生，又稱特發(fā)醛固酮增多癥，是原醛的另一主要原因。③糖皮質(zhì)類固醇可依賴性醛固酮增多癥，或ACTH依賴性醛固酮增多癥，屬常染色體顯性遺傳。④腎上腺皮質(zhì)醛固酮分泌腺癌。⑤醛固酮分泌腺瘤。⑥原發(fā)性腎上腺增多癥。⑦對腎上腺有反應(yīng)的醛固酮分泌腺瘤，又稱為血管緊張素Ⅱ反應(yīng)性腺瘤。⑧家族性醛固酮增多癥^［3］。

原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）的病理生理

原醛癥的臨床表現(xiàn)都是因?yàn)槿┕掏置谠龆喽鸬摹Ｈ┕掏ˋS）的生理作用是儲鈉排鉀，PA當(dāng)腎上腺皮質(zhì)發(fā)生腺瘤或增生使醛固酮自主分泌過多時(shí)，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管對鈉離子的重吸收增加，管壁增厚，管腔內(nèi)徑縮小，外周阻力增大，收縮壓與舒張壓可同時(shí)升高，血壓升高便是原醛患者伴隨的常見癥狀。

血漿醛固酮的增多，增加了腎小管對鈉的重吸收。使腎小管排泄鉀增多產(chǎn)生高尿鉀、低血鉀、代謝性堿中毒，這些臨床表現(xiàn)是原醛患者伴有的典型臨床特征。低血鉀的程度與醛固酮水平持續(xù)升高或鈉攝入量有關(guān)。疾病早期由于機(jī)體細(xì)胞向離子平衡調(diào)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)鉀的外移，可使血鉀維持在正常或正常低限。隨著病情發(fā)展，血鉀可降至3.5mmol/L以下甚至更低。一般認(rèn)為，出現(xiàn)低血鉀是原醛后期或長病程的臨床表現(xiàn)，患者使用利尿劑或鈉攝入過多也會誘發(fā)低血鉀，臨床表現(xiàn)有相當(dāng)一部分患者的血壓或血鉀始終處于正常或臨界值。血鉀正常是、非典型原醛的另一臨床表現(xiàn)。

原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床表現(xiàn)

高血壓：醛固酮的生理作用是潴鈉排鉀，當(dāng)腎上腺皮質(zhì)發(fā)生腺瘤或增生使醛固酮自主分泌過多時(shí)，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管對鈉離子的重吸收增加，至總體鈉及細(xì)胞外液容量增加，及小動脈壁鈉水增加，管壁增厚，官腔內(nèi)徑縮小，外周阻力增大，收縮壓與舒張壓可同時(shí)升，血壓升高便是原醛患者伴隨的常見癥狀，98%的患者伴有不同程度的高血壓。收縮壓200mmHg（41.1%），收縮壓140～199mmHg（58.9%）。由此可見對高血壓患者，特別是難治性高血壓人群進(jìn)行原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查對臨床工作有著現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義。

高尿鉀、低鉀血癥：原醛患者因醛固酮增多致腎小管排鉀增多，80%～90%患者有自發(fā)性低血鉀，血鉀正常者高鈉飲食或利尿劑可誘發(fā)低血鉀。

周期發(fā)作肌肉無力或癱瘓：周期性肌肉無力甚至癱瘓是本病的常見癥狀，也是患者自覺最突出的癥狀。輕者僅訴間歇性肌無力，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸肌麻痹或心律失常。發(fā)生機(jī)制是由于醛固酮增多引起細(xì)胞內(nèi)鉀溢出尿鉀排出過多，致血鉀明顯降低。鉀是橫紋肌維持興奮的必要條件。當(dāng)鉀降低到一定程度，肌肉無力，癱瘓癥狀就可出現(xiàn)。低血鉀致堿中毒，使血漿游離鈣減少，患者出現(xiàn)手足搐溺，指端麻木。

多飲多尿：由于醛固酮增多，使腎小管對鈉離子的重吸收減低，濃縮尿的功能降低，臨床表現(xiàn)為煩渴，多飲，多尿。

原發(fā)性醛固酮增多癥的分期

原醛癥在美國第六屆高血壓聯(lián)合會議報(bào)道（JNC6）的高血壓Ⅰ期（140～159/90～99mmHg），Ⅱ期（160～179/100～109mmHg）和Ⅲ期（＞180/110mmHg）高血壓患者中的患病率分別為2%、8%和13%；在定義用3種降壓藥治療后的高血壓患者其收縮壓和舒張壓分別高于140/90mmHg的抵抗性高血壓患者中，原醛癥患病率高達(dá)17%～23%。因此2008年原醛癥指南推薦，應(yīng)在相對高度懷疑為原醛癥的患者中進(jìn)行檢測，包括JNC7定義的Ⅰ期（160～179/100～109mmHg），Ⅱ期（＞180/110mmHg）高血壓，藥物抵抗性高血壓，高血壓伴有持續(xù)性或利尿劑引起的低鉀血癥，高血壓伴有腎上腺意外瘤，有早發(fā)高血壓或40歲以前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓患者。同時(shí)也推薦在原醛癥患者一級親屬的所有高血壓患者中進(jìn)行原醛癥的篩查^［4］。

原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷

ARR測定：ARR指血漿醛固酮（PAC）與血漿腎素活性（PRA）比值作為原醛癥篩查指標(biāo)。1981年Hiramatsu首次采用ARR作為篩查指標(biāo)，成功地從348例高血壓患者中篩查出9例醛固酮腺瘤患者。隨后，Cordon利用ARR對包括正常血鉀水平在內(nèi)的高血壓人群進(jìn)行篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病的檢出率增加了10倍，而且，這一方法可以在血漿醛固酮水平處于正常范圍時(shí)對原發(fā)性醛固酮增多癥作出早期診斷。目前ARR作為原醛癥最常用的篩查指標(biāo)，已被廣泛應(yīng)用于臨床。特別是在門診開展ARR測定，可以很大程度上提高原醛癥的檢出率，使部分患者得到早期診斷和治療。測定ARR的影響因素有：①藥物：Seiler等回顧性比較了原發(fā)性高血壓人群服用降壓藥對ARR值的影響，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)常用降壓藥對PA人群的ARR無明顯影響，但是在原發(fā)性高血壓患者中，不同的降壓藥對RAS及ARR影響不同。鈣拮抗劑由于使用PAC和PRA同向升高而對ARR值影響不顯著，β-受體阻滯劑降低PRA而使ARR值明顯升高，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）及α受體阻滯劑對ARR沒有明顯影響。Schwartz等研究也顯示，降壓藥對ARR值的總體診斷效率沒有影響：如以高鈉飲食3～4天后24小時(shí)尿醛固酮排泄量＞14μg/24小時(shí)，PA＞15ng/dl，同時(shí)ARR比值＞20時(shí)作為診斷PA的標(biāo)準(zhǔn)，診斷原醛癥的敏感性95%，特異性75%，則ARR的診斷效率中等可靠，而停服除螺內(nèi)酯以外的各類降壓藥前后的ARR的診斷效率的變化不大。目前指南推薦測定血漿醛固酮水平和血漿腎素活性前停用安體舒通，依普利酮，阿米洛利，排鉀利尿劑至少4周。停用β受體阻滯劑，ACEI，ARB和二氫吡啶類CCB降壓藥至少2周^［5］。②鉀、鈉攝入情況：機(jī)體RAS受到鉀、鈉水平的調(diào)控，不同的鈉鹽和鉀鹽攝入量可對RAS產(chǎn)生一定的影響。有學(xué)者比較了不同鹽負(fù)荷狀態(tài)下RAS的影響不大。對于有低鉀血癥的患者，多數(shù)研究者均建議糾正低鉀血癥后再進(jìn)行ARR測定。Schwartz等比較了高血壓人群中^［6］，高鈉飲食4天后的ARR和快速靜脈注射呋塞米利尿后的ARR，發(fā)現(xiàn)均對ARR的特異性和敏感性無明顯影響，故認(rèn)為可以在普通飲食條件下應(yīng)用ARR值對PA進(jìn)行篩查而無須鹽負(fù)荷。指南也僅要求進(jìn)行PA篩查時(shí)患者盡量不要限制鈉鹽的攝入。③體位：ARR與體位及采血時(shí)間的選擇有密切關(guān)系。有學(xué)者比較了正常血壓人群在空腹坐位（上午9時(shí)）及立位2小時(shí)（上午11時(shí)）ARR變化，發(fā)現(xiàn)兩者接近，但后者變異程度較小。指南推薦應(yīng)用ARR在高血壓人群中進(jìn)行PA的篩查最好在上午進(jìn)行，在至少保持非臥位狀態(tài)（立位，坐位或走動）2小時(shí)后，保持坐位5～15分鐘后采血。

24小時(shí)尿18-羥皮質(zhì)醇：劉禮斌等報(bào)道^［7］，24小時(shí)尿18-羥皮質(zhì)醇在原醛癥的診斷中有重要意義，并建立親和素-生物素酶聯(lián)免疫測定法（ABC-ELISA），此法測定的最低界限10nmol/L，穩(wěn)定性、重復(fù)性均較好。正常參考值284.7～169.2nmol/24小時(shí)，與國外報(bào)道相似。且國外臨床研究發(fā)現(xiàn)，尿液18-羥皮質(zhì)醇含量在糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥（GSH）患者中可升高至正常值的5～10倍，APA患者升高1.5～4倍，而特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）患者測定值與正常值相重疊。原醛癥3種主要亞型間幾乎無重疊，可用于分型診斷。

生理鹽水試驗(yàn)：在瑞金醫(yī)院臨床比較常用的檢驗(yàn)方法是生理鹽水試驗(yàn)，此試驗(yàn)方法簡便易行，首先測量直立位醛固酮水平，之后靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液500ml/小時(shí)，4小時(shí)后測量臥位醛固酮水平。試驗(yàn)最后，若不能將醛固酮水平抑制到1662pmol/L以下，則證實(shí)原醛癥的診斷成立。以此為切點(diǎn)對原醛癥患者進(jìn)行的回顧性研究顯示，該試驗(yàn)確診原醛癥的特異性和敏感性分別達(dá)到93.9%和95.4%。但由于生理鹽水試驗(yàn)可導(dǎo)致血容量急劇增加，從而誘發(fā)高血壓危象及心力衰竭。因此，不應(yīng)對有血壓控制困難，心功能不全及低鉀血癥的患者進(jìn)行此項(xiàng)檢查。

卡托普利試驗(yàn)：正常情況下，卡托普利可以抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，即使在腎素很高的情況下，也可以抑制醛固酮分泌。但對于自主分泌醛固酮的原醛患者，卡托普利對醛固酮無明顯抑制作用。因此該方法可用于區(qū)分原醛癥和原發(fā)性高血壓。具體方法是在試驗(yàn)前和口服25～50mg卡托普利2小時(shí)后分別抽血，測PA和PRA。有報(bào)道指出，正常人血醛固酮應(yīng)能被抑制到低于15ng/dl（416pmol/L），PA/PRA比值應(yīng)低于50ng/dl:ng/（ml·小時(shí)）或1387pmol/L:ng/（ml·小時(shí)），而且，以1400pmol/L:ng/（ml·小時(shí)）為服用卡托普利后ARR的臨界值，對原醛癥診斷敏感性可達(dá)100%，特異性83%，陽性預(yù)測值82%。有研究報(bào)道，口服25mg卡托普利后抽血測得PA＞15ng/dl或PA/PRA＞12ng/dl:ng/（ml·小時(shí)）即可認(rèn)為卡托普利試驗(yàn)陽性。目前臨床認(rèn)為卡托普利抑制后血醛固酮＞15ng/dl即為陽性結(jié)果。此外，許多研究曾將本試驗(yàn)的診斷有效性與鹽水滴注抑制試驗(yàn)作比較，結(jié)果表明，原醛癥確診試驗(yàn)中，卡托普利試驗(yàn)和鹽水滴注抑制試驗(yàn)的診斷有效性相當(dāng)。且卡托普利試驗(yàn)?zāi)褪苄愿茫谠囼?yàn)過程中血壓較穩(wěn)定，無驟降和驟升，適用于鹽水滴注抑制試驗(yàn)禁用的患者，如嚴(yán)重高血壓和亞臨床心力衰竭患者。由于本試驗(yàn)不存在鹽攝入時(shí)的個(gè)體差異，不需攝入標(biāo)準(zhǔn)化飲食，可用于門診患者，是安全，高效的確診試驗(yàn)之一。但也有文獻(xiàn)報(bào)道稱此試驗(yàn)存在假陰性，部分患者的醛固酮水平可被抑制^［8］。

2008年，由歐洲內(nèi)分泌學(xué)會，歐洲高血壓學(xué)會，國際高血壓學(xué)會和日本高血壓學(xué)會共同組織制訂的《原發(fā)性醛固酮增多癥臨床診療指南》指出，所有ARR陽性患者需選擇生理鹽水試驗(yàn)，口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)，氟氫可的松抑制試驗(yàn)或卡托普利試驗(yàn)中的任何一項(xiàng)以確診或排除原醛癥。

原發(fā)性醛固酮增多癥的分型診斷

對所有定性診斷為原醛癥的患者均應(yīng)做腎上腺定位檢查，以鑒別其亞型分類及定位，并除外較大腫物的腎上腺皮質(zhì)癌。指南推薦腎上腺CT掃描為首選的無創(chuàng)性定位方法，因腎上腺瘤較小，故應(yīng)采用高分辨CT連續(xù)薄層及造影劑對比增強(qiáng)掃描并行冠狀位及矢狀位三維重建顯像，則可發(fā)現(xiàn)幾毫米大小的腫瘤并提高腎上腺腺瘤的診斷陽性率。若影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)明顯占位，或病灶較小不能區(qū)分腎上腺腺瘤和增生，或不明確，可選擇作AVS腎上腺靜脈采血進(jìn)行PA的分型診斷，進(jìn)一步明確病變的側(cè)別和性質(zhì)，AVS可謂目前PA定位診斷檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其準(zhǔn)確性和特異性大于90%。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)及基因檢測是診斷糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)性醛固酮增多癥（GRA）的主要依據(jù)。核磁共振顯像（MRI）在原醛癥亞型中對較小腺瘤的分辨率低于CT掃描，故不推薦在原醛癥中首選MRI檢查。

由于PA是一種可能治愈的疾病，有必要對高血壓人群進(jìn)行PA篩查。特別是：①收縮壓，舒張壓均高于正常的青壯年；②伴有高血壓家族史，心、腦血管意外家族史；③不伴有高血脂，糖尿病，肥胖癥等代謝性疾病；④對常用的ACEI、CCB、ARB類降壓藥不敏感，甚至服用上述降壓藥后，會有胸悶、心悸、頭暈等癥狀，但是對利尿劑敏感；⑤自發(fā)性低鉀血癥的病例更應(yīng)引起重視。對上述病例進(jìn)行ARR測定，生理藥水試驗(yàn)，卡托普利試驗(yàn)，以及腎臟B超，必要時(shí)進(jìn)行腎上腺薄層掃描，盡早診斷原發(fā)性醛固酮增多癥（PA），治療原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）患者。

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