老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者血清VEGF和IL-17水平變化

袁靖

(蘇州大學附屬第一醫院江蘇省血液研究所，江蘇 蘇州 215000)

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一類具有高度異質性的淋巴造血系統惡性疾病，臨床上多以國際預后指數(IPI)評價DLBCL患者治療療效及預后，但在部分患者中IPI評分不能完全反映疾病與預后的關系〔1，2〕。

近年來，與淋巴瘤相關的新指標逐漸被發現，這些指標為淋巴瘤的診治及預后提供了有效參考價值〔3〕。血管內皮生長因子(VEGF)是目前發現的最重要的促血管生成因子之一，在許多惡性腫瘤組織中均呈高表達，與腫瘤的惡性程度及發生發展相關，目前已成為腫瘤治療的理想靶點之一〔4，5〕。白細胞介素(IL)-17是由Th17細胞分泌的特征性細胞因子，具有強烈的促炎癥作用，積極參與多種炎癥和自身免疫性疾病，在腫瘤發生發展也起到重要作用〔6〕。本文探討DLBCL患者血清VEGF和IL-17水平變化，旨在為DLBCL診斷、療效及預后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇蘇州大學附屬第一醫院于2018年1月至2020年1月DLBCL患者81例。納入標準：①符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南》(2013年版)〔7〕診斷標準，且均為初治；②所有患者行R-CHOP方案治療，且至少治療6個療程；③具有完整的臨床資料；④均未失訪，隨訪資料完整。排除標準：①中途轉院治療；②合并其他惡性腫瘤者；③臨床資料不完整或隨訪資料不完整。其中男45例，女36例；年齡60～81歲，平均(69.87±6.89)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期22例，Ⅲ期21例，Ⅳ期20例；B癥狀17例；骨髓浸潤18例；美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分：0～1分65例，≥2分16例；IPI評分：0～2分58例，>2分23例；乳酸脫氫酶(LDH)：正常37例，升高44例；β2-微球蛋白(MG)：正常40例，升高41例。另選擇該院于2017年1月至2019年1月健康體檢者60例為對照組，其中男35例，女25例；年齡61～78歲，平均(68.16±5.73)歲。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。

1.2治療方法 所有患者采用R-CHOP標準免疫化學治療，第1天環磷酰胺(廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；規格：0.2 g；國藥準字H32020857)750 mg/m2，多柔比星(廠家：深圳萬樂藥業有限公司；規格：10 mg；國藥準字H44024359)50 mg/m2，長春新堿(廠家：山西振東泰盛制藥有限公司；規格：1 mg；國藥準字H14020811)1.4 mg/m2(最大劑量2.0 mg/m2)；第1～5天，潑尼松龍(廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司；規格：5 mg；國藥準字H31020771)100 mg/m2；每周期利妥昔單抗(廠家：上海羅氏制藥有限公司；規格：1 g∶10 ml；國藥準字J20170034)375 mg/m2；21 d為1個療程，至少接受6個療程。

1.3血清VEGF和IL-17水平測定 采集受試者外周靜脈血6 ml，以10 cm半徑，3 000 r/min離心10 min，收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清VEGF和IL-17水平，VEGF ELISA試劑盒、IL-17 ELISA試劑盒(上海科順生物科技有限公司)，嚴格按照試劑盒說明書測定。

1.4療效判定標準 ①完全緩解(CR)：患者經CT掃描示病灶完全消失；②部分緩解(PR)：患者經CT掃描示病灶面積降低≥30%；③穩定(SD)：患者經CT掃描示病灶面積增大≤20%，或減少<30%；④進展(PD)：患者經CT掃描示病灶面積增大>20%，且患者出現新病灶。

1.5預后評價標準 所有DLBCL患者入院治療后進行持續隨訪，主要采用門診復查、電話等手段，以DLBCL患者死亡為隨訪終點，隨訪終點至2022年2月。

1.6統計學方法 采用SPSS26.0軟件行t檢驗、方差分析、χ2檢驗、Log-rank檢驗及多因素Cox回歸模型分析。

2 結 果

2.1兩組血清VEGF和IL-17水平比較 DLBCL組血清VEGF和IL-17水平〔(316.84±27.53)pg/ml、(38.94±6.35)pg/ml〕高于對照組〔(109.29±18.65)pg/ml、(17.62±3.27)pg/ml〕，差異有統計學意義(t=50.430、23.763，均P<0.05)。

2.2不同療效血清VEGF和IL-17水平比較 CR組血清VEGF和IL-17水平顯著低于PR組、SD組和PD組(P<0.05)；PR組顯著低于SD組和PD組(P<0.05)；且SD組顯著低于PD組(P<0.05)。見表1。

表1 不同療效血清VEGF和IL-17水平比較

2.3血清VEGF和IL-17水平與預后關系 所有患者完成隨訪，中位隨訪時間34個月。VEGF以316.84 pg/ml為界，以VEGF≥316.84 pg/ml為高表達，以VEGF<316.84 pg/ml為低表達；IL-17以38.94 pg/ml為界，以IL-17≥38.94 pg/ml為高表達，IL-17<38.94 pg/ml為低表達。VEGF高表達平均生存時間(31個月)顯著短于VEGF低表達(45個月；P<0.05)。IL-17高表達平均生存時間(32個月)顯著短于IL-17低表達(44個月；P<0.05)。見圖1。

2.4單因素Cox回歸模型分析影響預后因素 經單因素Cox回歸模型分析顯示，年齡、Ann Arbor分期、骨髓浸潤、ECOG評分、IPI評分、β2-MG表達、VEGF表達和IL-17表達為影響預后因素。見表2。

表2 單因素Cox回歸模型分析影響DLBCL患者預后因素

2.5多因素Cox回歸模型分析影響預后危險因素 經多因素Cox回歸模型分析，骨髓浸潤、Ann Arbor分期、IPI評分、β2-MG表達、VEGF表達和IL-17表達為影響預后危險因素。見表3。

表3 多因素Cox回歸模型分析影響DLBCL患者預后危險因素

3 討 論

DLBCL是最常見的一種非霍奇金淋巴瘤，臨床調查顯示其約占所有淋巴瘤的30%，具有基因突變異質性及免疫表型的臨床特征。DLBCL具體發病原因和發病機制尚未完全闡明，其進展較為迅速，若不及時有效治療，錯過最佳治療時機則會造成較差預后。故而采取及時有效的診斷及合理有效治療DLBCL方法對預后改善尤為關鍵〔12〕。目前，R-CHOP是治療DLBCL的一線標準免疫化療方案，很大程度上延長了患者生存期〔13，14〕。本研究結果提示R-CHOP治療近期療效良好。

在多種參與腫瘤血管形成的細胞因子中，VEGF是目前被證實為特異性最高、作用最強的一種促血管生成因子，且在腫瘤血管形成中具有重要作用，該血管因子主要通過與血管內皮細胞上高親和力的受體相結合而發揮作用〔15～17〕。有研究報道，DLBCL高表達VEGF及其受體，同時VEGF通過其受體介導的信號通路促進腫瘤新生血管形成和腫瘤細胞的增殖或存活〔18〕。本研究結果提示DLBCL患者經R-CHOP方案治療可降低血清VEGF水平；VEGF表達與DLBCL患者預后密切相關。

研究發現在部分腫瘤中IL-17通過調節VEGF的表達，從而影響腫瘤的發生發展〔19〕。近期研究通過建立DLBCL小鼠模型發現IL-17可能對VEGF的表達產生負向調控，下調VEGF的表達從而影響DLBCL的疾病進程，但關于IL-17、VEGF在DLBCL的臨床研究尚不多見〔20〕。本研究表明，DLBCL患者經R-CHOP方案治療可降低血清IL-17水平；IL-17表達與DLBCL患者預后密切相關。

綜上，DLBCL患者血清VEGF和IL-17水平高表達，且其表達與患者療效和預后關系緊密，故而VEGF和IL-17可作為DLBCL患者療效和預后評估的參考指標。