瘦素在牙周病與糖尿病雙向關系中的作用

瘦素是調節脂肪與能量平衡的內分泌激素，生理狀態下主要調節攝食和體質量平衡的作用。長久以來，牙周病被認為是一些系統性疾病的危險因素，其中2型糖尿病與牙周病的雙向關系尤為關注。隨著對糖尿病及其并發癥研究的深入，牙周病被視為糖尿病的第六大并發癥[1]。成功的牙周治療對糖尿病患者的血糖控制有顯著效果，這說明兩者之間相互影響，可能存在相同的病理生理學機制[2]。由于瘦素是神經內分泌免疫網路中的一個組成部分，可作為2型糖尿病與炎癥之間的連結。新近研究發現瘦素在糖尿病和牙周病的發生發展中起到一定作用，但調節機制尚未闡明，因此三者之間的關系有待進一步深入研究，這對于糖尿病合并牙周感染患者的治療及并發癥的控制開辟新途徑有重要的意義。

1 瘦素的概述

1.1 瘦素及瘦素基因：1994年，Friedman等在尋找導致ob/ob小鼠病態肥胖中發現了缺陷基因（原稱ob基因），ob基因存在于脂肪細胞中，它能夠產生像激素一樣的蛋白質，稱為瘦素。瘦素主要由白色脂肪組織合成、分泌。此外，骨骼肌、胃粘膜、胎盤、胎兒的軟骨、骨骼、心臟等部位均可產生和分泌瘦素。Zhang等[3]在肥胖（ob/ob）鼠中運用定位克隆技術，首次成功克隆了小鼠的肥胖基因（ob基因）與人類的同源序列。Ob基因在脂肪細胞中特異性表達，它轉錄生成4.5kb的信使RNA，并編碼產生高度親水性的分泌型蛋白質，再由脂肪細胞分泌入血，在這個過程中失去N-端信號序列，生成分子量約16KD的瘦素。人的瘦素與大鼠、小鼠瘦素的同源性分別是83%和84%；從結構分析來看，瘦素被歸類為細胞因子，是由于它表現出與長鏈螺旋狀細胞因子家族（IL-6）相似的結構 [4]，這種細胞因子結構特點使瘦素具備了調節免疫功能的潛能。

1.2 瘦素受體及瘦素受體基因：1995年，又發現了小白鼠和人的瘦素受體（OB-R），并克隆了編碼該受體的基因；瘦素由多種受體組成，其中下丘腦含有豐富的瘦素受體，此外在胰島B細胞，脈絡叢，心、肝、肺、腎、胃、胰、脾、肌肉、脂肪組織、胎盤、胸腺、淋巴結、腎上腺髓質、前列腺、睪丸、卵巢、小腸、結腸、血管內皮細胞、巨噬細胞、血小板中也有表達，但水平極低[5]。可見瘦素受體分布范圍較ob基因廣泛得多。目前已知至少有5種不同的瘦素受體類型（a、b、c、e、f），其中瘦素受體b（obRb）是最主要的功能受體；它們是由同一前體分子經過不同的剪切形成的，通過janus激酶（JAK）以及信號轉導和轉錄激活物（STAT）蛋白發揮作用；其中編碼瘦素的基因變異，可導致瘦素缺乏；編碼瘦素受體的基因變異，可使信號轉導下降[6]。由于瘦素受體在全身各組織的廣泛分布，使瘦素不僅在能量代謝和內分泌功能方面有調節作用，而且當瘦素作用于免疫系統細胞表面的瘦素受體時，通過信號轉導，競爭性地抑制抗炎因子基因的轉錄，發揮瘦素對免疫系統的調節作用。瘦素的克隆也改變了以往的觀念，使人們認識到脂肪組織是一個全身代謝調控的動態參與者。

2 肥胖與瘦素及瘦素抵抗

肥胖是80%～90%的2型糖尿病患者的發病誘因，一些流行病學研究顯示：肥胖是導致2型糖尿病的一個重要危險因素。肥胖依賴于體重指數（BMI），即體重與身高平方的比率，BMI≥30.0kg/m2就被確定為肥胖，而BMI的增加與脂肪細胞的大小和數目上升有關。大量的研究證明：脂肪組織不只是甘油三酯的儲存器，其脂肪細胞還能分泌多種生物學物質，例如瘦素、腫瘤壞死因子-α、抵抗素等，統稱為脂肪細胞因子[7]。脂肪組織是身體最大的器官，而且依靠血流供養，脂肪細胞分泌的脂肪細胞因子會很容易地進入全身的循環系統，發揮其生物學功能。如果脂肪細胞因子產生異常，就會引起與肥胖相關疾病的發生發展[8]。1997年，劍橋大學Montague等[9]第一次在人類肥胖患者中發現瘦素基因突變，與ob/ob小鼠的遺傳規律一致。瘦素的正常生理功能是感受體脂總量的變化，分泌入血的量與脂肪組織的量成正比[3]。當體內能量減少時，瘦素會發出信號，限制了能量的攝入。而肥胖人的中央神經系統卻不能接受和處理由脂肪組織產生的瘦素信號，這就可能導致了增加能量儲存和攝入的適應性，因此大多數肥胖的人會表現出高瘦素血癥，即“瘦素抵抗”，其中慢性果糖的消耗誘導這一過程的發生[10]。可見，瘦素抵抗是一種缺乏瘦素降低體重效應為特征的一種狀態。有研究表明：在肥胖人群中，瘦素抵抗降低下丘腦對胰島素的反應，從而影響外周葡萄糖的內環境穩態，導致發展成為2型糖尿病[11]。

3 瘦素與胰島素

瘦素被認為是與胰島素敏感性相關的主要脂肪細胞因子之一。胰島β細胞表達obRb，瘦素可直接作用于obRb，從而抑制胰島素的分泌。瘦素水平升高可以顯著降低β細胞分泌胰島素，尤其是在胰島素分泌的第一時相。瘦素還可以直接激活ATP敏感的鉀通道，使胰島β細胞超極化從而抑制胰島素的分泌。在外周，瘦素能夠抑制胰島β細胞生物合成和分泌胰島素，研究顯示：瘦素在生理條件下（1～20mmol/L）可顯著降低β細胞分泌胰島素；在鼠的體內實驗也證實血清瘦素水平升高可以顯著降低胰島素的分泌。反過來，胰島素又能刺激脂肪組織分泌瘦素，這樣就形成了一個激素調節反饋通路，也就是所謂的“脂肪-胰島素”軸。研究發現：人胰島長期暴露于瘦素可導致β細胞凋亡。瘦素誘導培養的人胰島釋放IL-1β使β細胞表達IL-1Rα減少，IL-1β/IL-1Rα比值增加，從而損傷β細胞功能，并促進了β細胞凋亡[12]。

瘦素除了能夠調節能量的平衡外，在胰島素抵抗的發生中也起到重要作用。大量動物實驗證明：瘦素能夠通過誘導突變和藥物來干擾胰島素信號轉導，從而改善胰島素抵抗[13]。近來有數據顯示，瘦素調節血糖的能力要高于其抑制食欲的能力，可能是通過下丘腦特殊的神經元亞群來發揮作用[14]。Kristina等[15]通過對ob/ob小鼠低劑量注射瘦素12.5ng/hr，發現血糖明顯降低；注射25ng/hr后發現血漿中葡萄糖和胰島素水平恢復正常，而不引起明顯的體重降低，其機制可能是瘦素通過調節IGF結合蛋白2（IGFBP2）來改善糖尿病。這表明瘦素對糖的代謝產生了影響，它可以獨立于體重降低之外的降糖作用。

4 瘦素與炎癥免疫反應

瘦素具有內分泌和細胞因子的雙重特性，因此瘦素把神經內分泌系統和免疫系統聯系起來。許多研究指出：瘦素在免疫和炎癥性反應中起到關鍵作用[16]。在感染和炎癥時，循環血中瘦素水平升高[17]，許多急性期因子如TNF-α、IL-l、IL-6以及細菌脂多糖（LPS）刺激均可使血中瘦素水平升高，這表明瘦素不僅是細胞因子網絡中的一個組成部分，也是機體免疫應答和防御機制的重要組成成份。急性炎癥時脂多糖和多種細胞因子都能以劑量依賴關系提高血清瘦素濃度水平和脂肪組織mRNA的表達。瘦素能夠調節炎癥反應，可能是通過激發促炎性和抗炎性的細胞因子的產生，也可能通過多種機制影響細胞因子信號轉導[18]。此外，IL-2、IL-4、IL-10對脂肪組織產生瘦素沒有影響，但有研究數據顯示：瘦素與血清中IL-6、IL-10、CRP、TNF-α有密切聯系[19-20]。總之，以上事實說明瘦素與細胞因子在調節感染和損傷過程中的方式相似。

無論是先天性或獲得性免疫應答，瘦素確實與炎癥過程相關聯。一些研究指出瘦素是自身免疫性炎癥的發病條件，比如糖尿病和類風濕性關節炎[21]。研究表明T細胞、巨噬細胞、單核細胞等與免疫功能密切相關的細胞表面都表達瘦素受體，瘦素對免疫系統有重要的刺激作用。在內毒素誘導人類外周單核細胞的細胞因子實驗中，加入瘦素可使TNF-α、IL-6，IFNγ生成明顯增加[22]，這說明瘦素能介導對免疫系統的正性調控。盡管瘦素在炎癥免疫反應中所發揮的調節作用似乎比我們對它的了解要復雜的多，但有一點作用是肯定的，就是在促炎癥作用和免疫調節劑起到中樞作用。

5 瘦素與牙周病

牙周病是由于牙周病原體感染，導致的牙齦的炎癥和出血，牙周袋的形成，牙槽骨的吸收，最后牙齒松動脫落的臨床癥狀。牙周病是牙周組織慢性感染性疾病[23]。Groschl等[24]指出瘦素在口腔粘膜和唾液腺的腺泡細胞也有表達，這說明瘦素對口腔疾病的進程也有影響。Johnson和Serio[25]通過對牙齦組織活檢，比較了健康牙齦和有炎癥的牙齦中瘦素的水平。結果發現，在健康的牙齦組織中，瘦素的水平最高；隨著探診深度的增加，瘦素水平降低。瘦素由脂肪組織產生，但牙齦中不含有脂肪組織，瘦素的表達有幾分迷惑，可能是由于微脈管系統擴散而陷入牙齦組織中。Bozkurt等[26]認為在長期吸煙的牙周病患者中，齦溝液中的瘦素水平要低于不吸煙的患者，同時發現在牙周病的健康位點處，齦溝液內的瘦素水平高。這表明瘦素可能對牙齦組織有保護作用，并且減慢了牙周病的進程，但機制尚不清楚。在牙周病患者的牙齦組織和齦溝液內TNF-α的水平要高于健康牙齦，而且它能夠誘導結締組織損害和牙槽骨的再吸收[27]。國外近年研究發現，瘦素能夠加強中間普氏菌細胞表面的脂多糖（LSP）刺激單核吞噬細胞產生TNF-α[28]，這可能對活動期牙周病觀察到的慢性損害伴隨骨組織吸收有重要意義。而且瘦素本身也從多方面來調節骨代謝，一方面可作用于人的骨髓間質細胞，使其向成骨細胞分化，同時抑制該細胞向脂肪細胞分化以刺激骨形成；另一方面可通過下丘腦來抑制骨形成[29-30]。這表明瘦素不但能調節牙周病局部感染，還對骨控制機制也起到作用。

最近國外研究顯示，牙周組織的損害程度與齦溝液中的瘦素水平成反比[31]，而與血清中瘦素水平呈正比，針對這種在局部組織和循環系統水平的差異性，可能歸因于兩種機制：第一，在牙齦炎癥期間，血管內皮生長因子使血管網擴張，增加了瘦素從牙齦組織中移動到外周血中的幾率，使血清中瘦素的水平升高；第二，瘦素是免疫反應和宿主防御機制的一部分，牙周病的炎癥反應與機體的防御機制相互抵消[32]。接著，Yasuko等[33]通過對牙周病患者進行牙周基礎治療，比較治療前后血清中瘦素水平的改變，發現血清中瘦素水平與慢性牙周病的嚴重程度成正比，并且與IL-6和CRP的水平呈正相關，治療后血清中瘦素水平明顯降低，但是對于牙周病非手術治療后齦溝液中的瘦素水平改變，沒有相關的報道。

6 小結

綜上所述，瘦素是一個多效性的細胞因子，患牙周感染時，局部和全身系統會成倍地增加炎性細胞因子，同時牙周組織作為瘦素的儲存器，不斷更新和釋放瘦素進入循環系統，可引起循環血中瘦素的水平升高，兩者共同作用可能導致胰島細胞分泌胰島素功能受損，產生胰島素抵抗，促進糖尿病的發生發展。反過來，脂肪組織釋放的瘦素，協同與胰島素抵抗刺激產生的瘦素，作用于牙周組織，促進牙周組織的破壞，從而形成一種惡性循環。在這樣的情況下，成功的牙周治療可能是通過降低外周血循環的瘦素水平，從而改善胰島素抵抗，這對2型糖尿病病情的控制有好處。瘦素可能在糖尿病和牙周病的雙向關系中起著一定作用，但其中的作用機制還有待于進一步研究，這將為兩者雙向關系的研究開辟新的途徑。

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[收稿日期]2011-10-16 [修回日期]2011-12-21

編輯/李陽利