重組人促紅細胞生成素治療腫瘤化療相關性貧血的臨床觀察

宋曉鵬 魏紅梅 張立成 李 萌 任守雷 張 蕾

(中國人民解放軍第88醫院腫瘤中心，山東 泰安 271000)

腫瘤相關性貧血(caner related anemia, CRA)是指由于腫瘤本身或腫瘤患者經放化療后引起紅細胞數量減少或血紅蛋白降低，是惡性腫瘤常見的伴隨癥狀之一。CRA普遍存在，其臨床發生率高達50%[1]。貧血嚴重影響腫瘤患者的生活質量，同時也會減低腫瘤放化療的效果，與不良預后有關[2]。促紅細胞生成素(EPO)通過與骨髓內的紅細胞原體細胞表面上的受體結合，從而誘使紅細胞原體細胞增殖及分化為成熟紅細胞。重組人紅細胞生成素(rhEPO)是治療腫瘤相關性貧血的重要方法。國際上已有針對CRA的治療指南[3]，我國專家也于2010制定了EPO治療腫瘤相關性貧血的共識[4]。我院于2010年12月至2012年6月應用rhEPO治療腫瘤化療相關性貧血，取得了較好的療效。

1 材料和方法

1.1一般資料 32例惡性腫瘤患者，其中肺癌7例，胃癌11例，大腸癌5例，卵巢癌3例，胰腺癌2例，前列腺癌1例，乳腺癌3例，均經組織學或細胞學檢查證實。男17例，女15例，年齡30～79歲，平均年齡57歲。所有患者均行化療2～4周期。Hb均≤100 g/L，并排除由造血原料缺乏和失血引起的貧血，所有患者在治療前4周內未輸注紅細胞，無血栓栓塞史，治療前有高血壓病史者3例，均規律服用降壓藥物，血壓控制良好。

1.2治療方法 32例患者均與化療同步給予rhEPO 100 u/(kg·次)，每周3次，連續8周，每周檢測血常規及網織紅細胞比例。

1.3觀察指標 (1)治療前、后血紅蛋白(Hb)、紅細胞計數(RBC)、紅細胞壓積(HCT)、網織紅細胞比例(RET)。治療中任何時候Hb≥120 g/L或較治療前上升≥20 g/L、HCT上升≥6 vol%為有效；Hb較治療前下降≥10 g/L、HCT下降≥3 vol%為惡化；介于兩者之間為穩定。(2)觀察生活質量的變化。生活質量以KPS評分標準為指標，治療后增加≥10分為改善，治療后≤10分為惡化，介于兩者之間為穩定。

2 結 果

2.1臨床療效 32例惡性腫瘤患者經rhEPO治療8周后，Hb、RBC、HCT、RET均有不同程度改善，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.01，表1)，其中Hb上升≥20 g/L者17例，有效率為53.1%。

表1 治療前、后Hb、RBC、HCT、RET水平比較

2.2治療前、后KPS評分變化 治療后KPS評分較rhEPO治療前均有改善，其中增加10分以上者16例，增加20分以上者9例。

2.3不良反應 治療過程中多數患者均出現惡心和乏力癥狀，經對癥處理后均能恢復正常，未發現血栓事件。

3 討 論

臨床上引起癌性貧血的原因很多，化療藥物的骨髓抑制、腫瘤侵犯骨髓、腫瘤引起的營養不良、鐵代謝異常、腎臟功能損傷以及腫瘤相關的細胞因子對骨髓造血功能的影響都會引起腫瘤相關性貧血。另外腫瘤會促進炎癥因子的產生，引起EPO生成的減少和紅系祖細胞對EPO敏感度下降。貧血使腫瘤患者出現疲勞感、體力下降，影響患者的生活質量，而且還會加劇腫瘤細胞乏氧，從而影響多種抗腫瘤治療的效果，增加死亡風險。70%的腫瘤患者有疲乏感，改善貧血可以減輕患者的疲勞感覺[5]。曾有研究探討了貧血對NSCLC患者QOL及化療療效和預后的影響[6]。結果發現，無論化療前發生的貧血還是化療導致的貧血均顯著降低NSCLC患者化療的療效(CR+PR)。癌性貧血嚴重影響患者的預后，發生癌性貧血者的中位生存期明顯短于無貧血者(7個月vs 13個月，P<0.01)；化療前已發生癌性貧血者的中位生存期亦明顯短于化療前無貧血者(7個月vs 11個月，P<0.01)。因此糾正貧血是腫瘤綜合治療的重要方面，也是保證放化療順利進行的關鍵環節。

雖然輸血也是治療腫瘤相關性貧血的手段，可迅速升高血紅蛋白水平，但也有其不足，如輸血反應、感染多種傳染病、降低免疫力、增加體內的鐵負荷，并增加腫瘤復發等[7]。一項回顧研究分析將1710例行治愈性胃癌切除術的患者分為輸血組和無輸血組 ，發現輸血組的腫瘤復發率更高(33.7% vs 21.2%，P<0.001)。無輸血組的累積生存率顯著高于輸血組(P<0.01)；無輸血組的5年生存率為74.1%，而輸血組為55.6%。而且，盡管輸血后血紅蛋白水平迅速升高，但惡性腫瘤的持續存在和/或具有細胞毒性的化療藥物引起患者的紅細胞生成障礙依然存在，血紅蛋白很快降至輸血前水平。

紅細胞生長刺激類的藥物可增加紅細胞的生成，并減少腫瘤患者的輸血需求。從90年代開始促紅細胞生成素類藥物(ESA)治療逐步成為治療腫瘤相關性貧血的最重要方法。重組人紅細胞生成素(rhEPO)的作用機制是加速骨髓紅系造血的恢復，補充內源性EPO的絕對和相對不足。EPO治療的主要優點是符合正常生理、可明顯改善生活質量、方便用于門診病人以及患者耐受性較好。一項薈萃分析對前瞻性隨機試驗中接收EPO治療患者的QOL進行了系統比較(n=11459)，發現EPO治療與FACT和CLAS評分提高之間具有相關性，與對照患者相比，接收EPO治療的患者基線FACT評分的平均改變具有統計學意義[8]。在使用EPO的同時，建議根據情況對患者進行補鐵治療。EPO治療也存在一些副作用，可增加血栓事件和純紅再障(PRCA)發生的風險[9]。一項對于Hb基線水平在130 g/L的乳腺癌患者采用EPO治療的研究被提前終止[10]，因為其明顯增加血栓形成事件。因此，對于接受放化療的患者，如果其Hb正常，NCCN和EORTC等多個指南均不推薦預防性使用EPO[11]。應用EPO治療腫瘤貧血時，一般Hb上升至120 g/L時可以停藥，要注意高Hb出現，對于有血栓形成的高危人群，應采用肝素治療[3]。

本組32例腫瘤相關性貧血的患者，使用rhEPO治療后血紅蛋白、紅細胞計數、紅細胞壓積、網織紅細胞比與治療前相比均有不同程度的升高(P<0.05)，有效率為53.1%，與國外報道rhEPO治療有效率(約為40%～60%)相似，耐受性良好，未發生心腦血管意外等嚴重不良反應，取得了良好的效果。因隨訪時間較短，rhEPO治療對于腫瘤患者的總生存期、無病進展時間等方面的影響，有待進一步觀察。

[1] Mercadante S,Gebbia V,Marrazzo A, et al. Anaemia in cancer : pathophysiology and treatment[J]. Cancer Treat Rev,2000,26 (4):303-311.

[2] Ferrario E,Ferrari L,Bidoli P, et al.Treatment of cancer-related anemia with epoetin alfa:a review[J].Cancer Treat Rev,2004,30 (6):563-575.

[3] NCCN clinical practice guidelines in oncology：cancer-and chemotherapy-induced anemia.2010,V.2.

[4] 馬軍,王杰軍,張力. EPO治療腫瘤相關性貧血中國專家共識[J]. 臨床腫瘤學雜志,2010, 15(10),925-936.

[5] 潘湘濤,陸曄,程旭,等.癌癥患者治療前后血紅蛋白變化及貧血發生情況的調查分析[J].中華腫瘤防治雜志,2008,15 (20):1543.

[6] 許崇安，高艷，李琳，等．貧血對晚期非小細胞肺癌患者化療療效及預后的影響[J].中國肺癌雜志,2010,13(10):968-974．

[7] 張愛玲，王永霞，曹茵，等. 圍手術期輸血對乳腺癌術后復發轉移的影響[J].腫瘤防治雜志，2005，12(16)：1259-1260.

[8] Jones M，Schenkel B，Just J, et al. Epoetin alfa improves quality of in patients with cancer：results of metaanalysis[J].Cancer, 2004,101:1720-1732.

[9] Bohlius J,Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recom binant hum an erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients[J]. J Natl Cancer Inst, 2006, 98(10): 708-714.

[10] Leyand-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: A survival study[J].J Clin Oncol, 2005,23(25):5960-5972.

[11] 陳衍，劉文超，程婕. 癌性貧血的最新研究進展[J]. 現代腫瘤醫學，2008，16(11)：1996.