細胞色素P4503A4與藥物代謝的研究進展

張廣健 王德才

(泰山醫學院藥理學教研室, 山東 泰安 271016)

細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)是一組含血紅素的蛋白質，由結構和功能相關的基因超家族(superfamily)編碼的同工酶組成的超家族酶系。CYP主要存在于肝臟，能代謝絕大多數藥物和外源性化合物，故又稱肝藥酶。在腸壁、腎、腎上腺、肺及皮膚等組織中也有CYP存在。CYP3A4是人體內最重要的藥物代謝酶，研究CYP3A4與藥物代謝的關系，對于優化聯合用藥方案和臨床個體化治療具有重要意義。本文就CYP3A4以及與之相關的代謝性藥物相互作用作一綜述。

1 CYP3A亞族

CYP450酶系比較復雜，成員數目眾多，為了方便研究，1993年Nelson 等提出了一種細胞色素450統一命名法，按照酶蛋白一級結構中氨基酸序列的同源性程度依次分類為家族(family)、亞族(sub-family)和酶個體三級。按此命名方法CYP3A4 即表示細胞色素 CYP450 第三家族 A 亞族的一個單體酶。CYP3A 亞族主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A3 四種單體酶[1]。之前人們認為是 CYP3A 亞族的另一單體酶CYP3A3和CYP3A4 十分相似，且催化活性沒有分別[2]，如今被歸類為 CYP3A4 基因的一個轉錄變體，故通常寫作CYP3A3/CYP3A4 。CYP3A4 主要分布在肝臟和腸道，是含量最為豐富的CYP同工酶，含量可達到肝臟CYP總量的60%，腸道CYP總量的70%[3]。 因此，CYP3A4是臨床上最重要的藥物代謝酶之一，與之相關的藥物相互作用亦十分常見。了解CYP3A4的底物以及相關的藥物相互作用對臨床合理用藥具有重要的指導意義。

2 CYP3A4 與藥物代謝

2.1 CYP3A4 催化代謝的途徑

CYP3A4 主要通過 C-或 N-脫烴、C-羥化等反應代謝藥物。比如環孢素A在體內主要通過 N-去甲基化及甲基羥基化代謝；咪達唑侖、地西泮、睪酮主要通過C-羥基化代謝清除[4]。

2.2 CYP3A4 的底物

CYP3A4的底物范圍極廣，據統計約有38個類別數百種藥物，占臨床常用藥物的50%以上，涉及大環內酯類抗生素、抗真菌藥、H1受體拮抗藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、苯二氮卓類、質子泵抑制劑、鈣通道阻滯藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥等[5]。一般認為它是參與口服藥首過效應的最重要單體酶，也是導致藥物間相互作用的主要因素之一。

3 影響CYP3A4活性的因素

3.1 藥物因素

許多藥物對CYP 的活性有影響，可以通過不同的誘導或抑制作用改變CYP代謝藥物的能力。藥物與抑制劑聯合應用時，血藥濃度的不可預期升高將增加發生不良反應的風險。具有抑制CYP3A4活性的藥物如：西咪替丁、酮康唑、維拉帕米、克拉霉素、氯霉素等。如果藥物與CYP3A4誘導劑如利福平、苯巴比妥、地塞米松、曲格列酮等合用，則使血藥濃度降低，從而影響藥物療效。

3.2 其他因素

雖然很多外來化合物(包含底物性和非底物性化合物)對CYP3A4 的表達水平和活性有很重要的調節作用，但并非唯一因素。還有許多因素可以影響CYP3A4 的表達水平和活性，如性別、年齡、環境、生活方式、身體狀況和遺傳因素等。由于CYP3A4 在表達水平和活性上兩者存在著明顯的個體差異性，所以同一化合物在不同的個體產生的影響也就有差異。

4 與CYP3A4 相關的藥物相互作用

藥動學相互作用可發生在吸收、分布、代謝、排泄等各個環節，其中代謝階段的相互作用發生率最高，約占藥動學相互作用的40%。代謝主要在肝臟進行的，依賴微粒體中的多種酶系，其中最重要的是CYP混合功能氧化酶系統。而CYP3A4不但廣泛的存在，且具有極廣的作用底物。關于CYP3A的抑制和誘導作用也較為多見。酶抑制而引起的相互作用約占全部相互作用的70%，酶誘導引起的相互作用約占23%，它們的基因多態性也是造成藥物作用個體差異的因素之一。

4.1 化學藥物

4.1.1大環內酯類抗生素

此類藥物在肝臟中主要經 CYP3A4 代謝，生成的代謝產物與所有主要的CYP酶分子結構中共有的血紅素中的亞鐵形成復合物而使酶失去活性。孫霞等[6]將紅霉素與洛伐他汀合用可致嚴重的橫紋肌綜合癥,甚至危及生命。其主要機理就與CYP3A4活性被抑制有關，紅霉素抑制CYP3A4 的活性，從而使洛伐他汀的代謝減少，血藥濃度顯著增高，副作用隨之增強。

4.1.2咪唑類抗真菌藥

伏立康唑等咪唑類抗真菌藥主要通過抑制CYP3A4而與其他藥物發生藥物相互作用。史卉妍將所有受試者服用紅霉素后，伏立康唑Cmax[(2.36±0.78) μg/ml vs (3.16±0.76) μg/ml，P<0.001]，AUC0-24[(12.65±10.15) h·μg/ml vs (18.97±13.86) h·μg/ ml，P<0.001]，AUC0-8[(15.62±15.11) h·μg/ml vs (23.63±20.45) h·μg/ml，P<0.001]分別升高42%、59%、65%，CL約降低33%，證明人體內CYP3A4抑制劑紅霉素可抑制伏立康唑的代謝[7]。

4.1.3抗病毒藥

蛋白酶抑制劑在抗病毒藥物中比較容易發生藥物相互作用，如利托那韋、茚地那韋等[8]。它們對CYP3A4有不同程度的抑制作用。利托那韋與華法林合用時，華法林因受利托那韋的影響，應降低給藥劑量[9]。此外，其他抗病毒藥如奈韋拉平則為 CYP3A4 的誘導劑，并使避孕藥物療效降低。依非韋倫對 CYP3A4 既誘導又有抑制作用，而地拉韋定則是CYP3A4 的抑制劑[10]。

4.1.4利福霉素類

利福平等利福霉素類抗生素是一類強效、光譜的CYP誘導劑，可誘導包括 CYP3A4 在內的多種 CYP同工酶，其中以利福平的誘導作用最強。有研究顯示利福平對咪唑類抗真菌藥的代謝具有誘導作用，可使酮康唑的 AUC 減低 88%，氯康唑的 AUC、t1/2分別下降23%、19%[11]。

4.1.5鈣拮抗劑

鈣拮抗劑在防治高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管痙攣等心腦血管疾病中發揮重要作用。研究發現，維拉帕米和地爾硫能顯著抑制CYP3A4 的活性，可使經CYP3A4 代謝的藥物如環孢素A、卡馬西平等血藥濃度顯著增加，毒性增強；地爾硫卓還可明顯減少甲潑尼龍在體內的清除，延長其半衰期[12]。

4.1.6HMG-CoA還原酶抑制劑

洛伐他汀、辛伐他汀等羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑即他汀類藥物是高膽固醇血癥降血脂治療的首選藥物，二者是無活性的內酯環型，口服吸收后在肝臟內水解成具活性的羥酸型，在發揮降血脂作用的同時，又經CYP3A4代謝滅活。本類藥物與CYP3A4抑制劑或底物如紅霉素、環孢素A等合用時，可增加肌酸激酶升高、肌痛、橫紋肌溶解癥的發生率或使其加重。氟伐他汀是他汀類藥物中與其他藥物相互作用最少、引起肌病最低的藥物[13]。

4.2中藥與天然藥物

近年來有關中藥/天然藥物相互配伍或與化學藥品配伍應用而產生嚴重毒性反應的相關報道逐年增加，中藥/天然藥物組方或單體成分影響CYP3A4的活性，從而影響配伍藥物的代謝滅活可能是其主要機制之一。

4.2.1含呋喃香豆素類衍生物的藥物

中藥白芷中富含呋喃香豆素化合物，研究發現白芷提取物可以抑制大鼠肝微粒體CYP2C、CYP3A、CYP2D1 的活性，用睪酮作為探藥， 呋喃香豆素的很多二聚體和三聚體衍生物對CYP3A4 有抑制作用，抑制程度相似于CYP3A 的典型抑制劑酮康唑[14]。巖城正宏[15]研究發現各種未成熟柑橘類果實提取物均濃度依賴性抑制CYP3A4活性，說明未成熟柑橘類果實中含有抑制CYP3A4的成分。服用檸檬苦素成分富集的藥品或食品的患者同時服用 CYP3A4 底物也會增加用藥風險[16]。

4.2.2黃酮及黃酮衍生物

張芳芳等[16]用原代培養的大鼠肝細胞觀察山奈酚和槲皮素對CYP 酶活性的影響，發現這兩種黃酮類化合物對CYP3A4 酶活性有抑制作用。涂自良等[17]在人肝微粒體體外反應體系中, 0.1 mmol·L-1葛根素明顯抑制 CYP1A2 和 CYP2D6 酶活性，而對 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 和 CYP2E1 酶活性影響不太明顯。蕓香科中藥的陳皮、橘紅、佛手中的黃酮類成分橙皮苷也能夠明顯抑制 CYP3A4的活性，對CYP3A4 為代謝底物的藥物代謝產生抑制[18]。

4.2.3皂苷類

人參的腸內微生物分解的產物人參皂苷是其藥理作用成分之一，在大鼠肝微粒體懸液中，用睪酮作為探針藥，人參皂苷Rg2、20(S)-人參三醇及20(S)-原人參萜三醇都可競爭性抑制CYP3A的活性, 其Ki值分別為(86.4±0.8 )，(1.7±0. 1)，(3.2 ±0.2)mmol/L。在大鼠肝微粒體中, 人參皂苷Rb1、Rb2、Rc對CYP3A無明顯抑制作用, 表明人參皂苷不同的化學結構對CYP3A活性的影響不同[19]。

4.2.4多糖類

寧夏枸杞中多糖治療酒精性脂肪肝的機理與其抑制CYP3A基因表達和活性有關[20]。靈芝活性成分靈芝多糖劑量依賴性地抑制大鼠肝微粒體內CYP3A(硝苯地平為探針藥)的活性[21]。不同結構的多糖類藥物對CYP3A4存在不同程度的影響，石杰等[22]通過研究肝藥酶的專屬探針藥物的體內代謝過程的變化，發現海洋硫酸多糖(SPMG)對雌雄大鼠CYP3A4有明顯的抑制作用。

4.2.5其他

董海燕等[23]通過實驗證明在濃度相同時，4種中藥提取物對 CYP3A4 表達的誘導作用依次降低順序為：莪術>蒼術>白術>茯苓。裴彬等[24]以 CYP3A 對其經典底物———睪酮的羥化能力來判斷五味子甲素對 CYP3A 活性是否有影響，結果發現隨給藥劑量的增加，CYP3A 的 Vmax值逐步明顯降低，以 22.5 mg/kg 組最為顯著，提示五味子甲素對 CYP3A存在劑量依賴性的抑制作用。最新研究證實，荷花堿對CYP3A4底物睪酮的代謝也有輕微的抑制作用[25]。

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