難治性癲癇綜合征的研究進展

楊 鳳 張敬軍

(泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安 271000)

難治性癲癇( intractable epilepsy )又稱頑固性癲癇，是指頻繁的癲癇發(fā)作，每月至少4次以上，應(yīng)用適當?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療且藥物的血濃度在有效范圍內(nèi),至少觀察2年仍不能控制發(fā)作且影響日常生活，患者無進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變的癲癇發(fā)作。

難治性癲癇主要有：難治性癲癇綜合征、特殊原因引起的癥狀性癲癇、特發(fā)性或隱源性癲癇發(fā)展為難治性癲癇三部分組成。癲癇綜合征與普通的癲癇不同，癲癇綜合征是指某些臨床表現(xiàn)和腦電圖特征總是一起表現(xiàn)的癲病性疾病。癲癇綜合征是指有特定的發(fā)病年齡，特殊的病因、特殊的發(fā)病機制、發(fā)作類型和腦電圖表現(xiàn)，而且其治療效果、病程和預(yù)后都有一定規(guī)律性的癲癇發(fā)作。難治性癲癇的發(fā)病機制尚未完全闡明，多數(shù)研究認為與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重塑、線粒體功能異常、耐藥基因的表達、染色體異常、基因突變等有關(guān)。臨床上常見的難治性癲癇綜合征有：大田原綜合征(Ohtahara syndrome，OS)，West綜合征(WS)，Lennox-Gastaut綜合征(LGS)，Sturge-Weber綜合征，顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(mesial emporal lobe epilepsy，MTLE)，Rasmussen’s綜合征(RS)，Kojewnikow綜合征(KS)等。本文就以上常見難治性癲癇綜合征的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、腦電圖特點、治療及預(yù)后等方面近年來的研究進展做一綜述。

1 大田原綜合征

OS又稱為早期嬰兒型癲癇性腦病伴抑制-爆發(fā)波型腦電圖(early infantile epileptic encephalopthy with supression-burst)。1976年日本學者大田原(Ohtahara)等人首次提出。該病發(fā)病率低，患兒多于3個月內(nèi)或新生兒期發(fā)病，大多數(shù)患兒有先天性非對稱性腦結(jié)構(gòu)異常，是年齡依賴性癲癇性腦病的一種形式。

1.1 病因

OS病因最常見為先天性腦結(jié)構(gòu)異?；驀乐貒a(chǎn)期腦損傷?；颊呱窠?jīng)影像學檢查常能發(fā)現(xiàn)腦貫通畸形、半側(cè)巨腦癥，橄欖體齒狀核發(fā)育不良，Aicardi綜合癥，線狀皮脂痣綜合癥，乳頭狀小體發(fā)育不良和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良等腦結(jié)構(gòu)異常[1-3]。李瓊芬等[4]報道有機酸代謝異常也可能致OS發(fā)作。也有少數(shù)病因尚不明確，為隱源性病因?？傊?，OS病因多種多樣，是一種由多種病因?qū)е碌碾y治性癲癇綜合征。

1.2 臨床表現(xiàn)

OS發(fā)作開始年齡早，平均于生后3個月內(nèi)出現(xiàn)，其中約3/4生后1個月內(nèi)出現(xiàn)。發(fā)作類型主要是前角弓反張為主的強直痙攣發(fā)作，清醒、睡眠時均可發(fā)作，有些只出現(xiàn)在清醒狀態(tài)。1/2左右的患兒可出現(xiàn)低發(fā)作頻率的部分性發(fā)作如游走性局限性運動性發(fā)作、半側(cè)發(fā)作，約1/4 的病例有輕度肌陣攣發(fā)作[5]。

1.3 腦電圖特點

OS的腦電圖主要表現(xiàn)為：混有棘波的高波幅慢波爆發(fā)和幾乎平坦的抑制波周期性交替出現(xiàn)。患兒在清醒及睡眠狀態(tài), 腦電圖異常圖形均無改變。此波形與新生兒深睡時的圖跡交替波形( trace alternant) 很相似，推測爆發(fā)抑制波形來源于皮層下結(jié)構(gòu)。若患兒腦電圖從暴發(fā)抑制型轉(zhuǎn)變?yōu)椴≡钚月ňC合, 其預(yù)后相對比較好，而從暴發(fā)抑制型轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨仁傻幕純侯A(yù)后不良。

1.4 治療

該綜合征患者多有發(fā)育障礙，發(fā)作嚴重，治療困難，臨床治療效果差。目前臨床試用的VitB6、苯二氮草類、丙戊酸鈉、類固醇(包括脂類固醇)等藥物，療效均欠佳。陳彥等[6]報道促甲狀腺激素或其類似物及生酮飲食對某些病例有部分療效。另有報道丙種球蛋白有相當?shù)寞熜?。Ohno M等[7]認為唑尼沙胺可能有效。也有人認為氨己烯酸效果較好，有希望成為首選藥物。Krsek P等[8]曾報道應(yīng)用水合氯醛58 mg/(kg·d)成功控制1例5周患兒隱源性O(shè)S發(fā)作，說明水合氯醛治療嚴重性癲癇腦病可能有效。另外，對發(fā)育不良者，可采用手術(shù)治療。

1.5 預(yù)后

OS發(fā)作難以控制，病死率高，約半數(shù)患兒數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡，存活者常遺留嚴重腦損傷。此病會隨年齡增長而演變，幸存者約75%可演變?yōu)閃est綜合征，大約占West綜合征的2.6%。即使到達學齡期發(fā)作得以控制的患兒，也多伴有嚴重的精神運動發(fā)育障礙，預(yù)后極差。

2 West綜合征

West綜合征即嬰兒痙攣，1841年因被West首次描述而得名。也是一種年齡依賴性癲癇綜合征，具有進行性智力減退，點頭發(fā)作，腦電圖呈現(xiàn)高峰節(jié)律紊亂三大特點。

2.1 病因

West綜合征病因復雜多樣，目前已知的病因有100多種，按病因可將其分為癥狀性、特發(fā)性和隱源性三類。West綜合征患兒出生前可能的致病病因包括：基因突變、染色體畸形、先天性腦發(fā)育異常(皮質(zhì)發(fā)育不良、胼胝體發(fā)育不良、巨腦回)、神經(jīng)皮膚綜合征(結(jié)節(jié)性硬化)、代謝性因素(氨基酸代謝病)、感染等；出生時可能的致病病因包括：缺血缺氧性腦病、產(chǎn)傷、顱內(nèi)出血等；出生后可能的主要病因包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦外傷等。目前認為West綜合征的發(fā)生并非與某種特定病原密切相關(guān)，可能與遭受病原襲擊時，兒童所處發(fā)育階段所具易感性、脆弱性有關(guān)，但致病基因迄今尚未明確。

2.2 臨床表現(xiàn)

West綜合征常發(fā)生于2歲內(nèi)兒童，尤其是4～8個月的嬰兒，多數(shù)發(fā)作至患兒5歲時會自動停止發(fā)作或轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌问降陌d癇發(fā)作。West綜合征臨床特征為：突發(fā)性連續(xù)成串出現(xiàn)的強直性痙攣，包括屈曲型(點頭、彎腰、屈肘、曲髖等)，伸展型(頭后仰、兩臂伸直、伸膝等)和混合型(部分肢體為伸展、部分肢體為屈曲)。多數(shù)WS呈屈曲型發(fā)作，部分呈伸展或混合型發(fā)作。發(fā)作時間多在初睡和瀕醒階段，每日發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次，甚至上百次。80%～90%WS患兒伴智力減退。West綜合征的病理具有多樣化和復雜性的特點，82%West綜合征患兒顱腦CT及MRI存在不同程度腦損傷，其中廣泛性或局限性腦萎縮最多，腦結(jié)構(gòu)形態(tài)和分布異常呈多樣性和廣泛性。

2.3 腦電圖特點

有高度失律，EEG特征為大腦皮質(zhì)各區(qū)域均有不對稱、雜亂高波幅慢波及棘(尖)-慢波癇性放電或伴爆發(fā)-抑制，睡眠、醒覺期均有放電。

2.4 治療

目前該病的治療方面有一定的進展，但治愈仍困難，各治療方法都僅對部分患兒有效。

2.4.1藥物治療

常用的藥物有①促腎上腺皮質(zhì)激素：是治療WS的首選藥物之一，有效率為50%～70%。其機制尚不明確，劑量及療程等迄今仍存在爭議。②苯二氮卓類：常用氯硝西泮等。③大劑量維生素B6。④托吡酯(topiramate，TPM)：為用于WS的單一或添加治療藥物。⑤丙戊酸：可控制約70%WS的發(fā)作，復發(fā)率約為23%。⑥氨己烯酸(vigabatrin，VGB)：已被美國FDA批準用于治療嬰兒痙攣癥(即West綜合征)，成為美國市場首個治療該癥的藥物。由于存在致盲等危險因素，臨床用藥需慎重。⑦唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)：用藥初始劑量為2～4 mg/(kg·d)，有效率約為20%～38%。⑧左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)：目前主張與TPM合用，起效快而持久。國內(nèi)外亦有多次報道LEV對難治性癲癇有較好療效及安全性[9]。LEV治療WS的起始劑量為20 mg/(kg·d)。⑨靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)等。

2.4.2生酮膳食治療

生酮飲食治療對West綜合征發(fā)作的緩解率為29%～55%，主要利用高酮血癥降低驚厥活動，但其確切作用機制尚未完全明確。生酮飲食配制麻煩，費用高，且口感差，長期服用依存性較低。

2.4.3迷走神經(jīng)刺激術(shù)

該術(shù)式可作為難治性癲癇患兒的輔助治療手段，有一定的療效。

2.5 預(yù)后

West綜合征發(fā)作頑固，部分原發(fā)性者和所有繼發(fā)性者均逐漸發(fā)生功能障礙。發(fā)作一般在2～5歲間停止，但半數(shù)以上轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟀l(fā)作、非典型小發(fā)作和精神運動性發(fā)作?；純喊l(fā)作期腦脊液和血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、鈣結(jié)合蛋白S100B增高，提示痙攣發(fā)作可引起腦損傷。NSE和 S100B蛋白可作為嬰兒痙攣癥存在腦損傷和判斷預(yù)后的指標[10]。該病常遺留智能障礙，預(yù)后較差。有59%West綜合征將演變?yōu)長ennox-Gastaut綜合征。

3 Lennox-Gastaut綜合征

Lennox-Gastaut綜合征(LGS)又稱兒童期彌漫性慢棘-慢波(小發(fā)作變異型)癲癇性腦病。該病也是一種年齡依賴性疾病，具有癲癇發(fā)作、精神運動性障礙及人格障礙、特征性腦電圖等特點。多見于男性，一般于8歲前發(fā)病，3歲至5歲為發(fā)病高峰年齡段。青春期及成人期發(fā)病者較少報道。

3.1 病因

特發(fā)性LGS患者病前無明顯病因及背景疾病，無神經(jīng)系統(tǒng)異常體征，無神經(jīng)影像學異常。癥狀性LGS患者病因包括產(chǎn)前、圍產(chǎn)期、產(chǎn)后因素，先天性腦發(fā)育異常，先天代謝異常，感染及外傷等。約10%～20%的病例在病前有嬰兒痙攣癥。

3.2 臨床表現(xiàn)

此類病人一般同時具有多種類型的癲癇發(fā)作，其臨床特點主要包括以下幾點: (1)多在1～8歲發(fā)病，以學齡前期為高峰；(2)最多見的發(fā)作形式是體軸性緊張性發(fā)作(仰頭、點頭或全身發(fā)挺)和不典型的失神發(fā)作；(3)常伴有不定處的肌陣攣、全身強直-陣攣性發(fā)作、單純部分性發(fā)作、失張力發(fā)作等；(4)不同程度的智能衰退。

3.3 腦電圖特點

在LGS的發(fā)作期，腦電圖因其發(fā)作形式不同而不同。在發(fā)作間期, 腦電圖有如下特點：(1)EEG背景活動異常，表現(xiàn)為后部基本節(jié)律的減少或缺如，不同程度的減慢的活動及不對稱性；(2)1～2.5 Hz的棘慢波-慢波綜合(SSW)是其顯著特點，在慢波睡眠期較清醒期多且持續(xù)存在；(3)睡眠期結(jié)構(gòu)多正常, 在慢波睡眠期有10 Hz的快節(jié)律放電，伴或不伴有強直-陣攣性發(fā)作。

3.4 治療

LGS最主要的治療方法是藥物治療。在疾病早期，目前仍主張以丙戊酸(VPA)為首選藥物，該藥對多種發(fā)作有效。隨著新型抗癲癇藥(AEDS)的不斷用于臨床，難治性LGS的治療取得了長足的進步，Glauser研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用TBM對控制LGS發(fā)作有效[11]。Hancock等[12]通過循證醫(yī)學研究表明，目前沒有任何一種抗癲癇藥對LGS有更好的療效，但是，作為添加藥物，拉莫三嗪、托吡酯和非氨酯證明有效。Wisniewski[13]研究新發(fā)現(xiàn)，盧非酰胺作為一種安全副作用少的藥物，對LGS添加治療亦有效，該藥有可能用于控制部分性發(fā)作。非藥物治療主要包括生酮飲食療法、迷走神經(jīng)刺激術(shù)( VNS)、丘腦中核電刺激術(shù) ( ESCM )、胼胝體部分切除術(shù)等。與傳統(tǒng)的癲癇治療不同，LGS首要治療目的是控制或減少主要發(fā)作形式的頻率，而非完全緩解。不同病程、不同年齡段預(yù)期治療效果及治療目標也不同。治療中應(yīng)根據(jù)病程及年齡特點確立治療目標，個體化治療，提高患者生活質(zhì)量?？傊瑢ふ乙环N最有效的治療方式仍是一個長期的過程。

3.5 預(yù)后

LGS是一個病因復雜，發(fā)病機制尚不清楚，預(yù)后欠佳的兒童癲癇綜合征。雖然新型抗癲癇藥及非藥物療法使該病的治療有了長足的進展，使一部分難治性LGS得到了較好的控制或有了更多的選擇空間，但所有的治療都是以發(fā)作控制為目的。目前還沒有找到可以明顯改變病程、明顯改善發(fā)育和智能障礙的方法，這將是今后LGS研究的重點之一。

4 顳葉內(nèi)側(cè)癲癇

顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(MTLE)屬于癥狀性癲癇。1998年由國際抗癲癇聯(lián)盟將顳葉癲癇分為顳葉內(nèi)側(cè)癲癇與顳葉外側(cè)癲癇。顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的復雜性造成了其臨床發(fā)作的復雜化，顳葉內(nèi)側(cè)癲癇是近年研究最多的一組難治性癲癇綜合征。

4.1 病因

主要由顳葉內(nèi)側(cè)損傷引起。其中海馬硬化、熱性驚厥、腫瘤、中樞系統(tǒng)感染及圍生期損傷是常見原因。由于海馬硬化引起的內(nèi)側(cè)顳葉發(fā)作很常見，常將顳葉內(nèi)側(cè)癲癇與海馬硬化癥統(tǒng)稱為癲癇綜合征，并將兩者統(tǒng)一治療。人類皰疹病毒-6感染與顳葉內(nèi)側(cè)癲癇有關(guān)聯(lián)[14]。

4.2 臨床表現(xiàn)

顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的主要發(fā)作形式為部分性發(fā)作和全面性發(fā)作。主要表現(xiàn)為：(1)發(fā)作先兆：主要是上腹部出現(xiàn)不適癥狀，如腹部不適、腹鳴、惡心、咽喉部異物感等；(2)顳葉失神：可出現(xiàn)運動停止、凝視、瞳孔擴大等；(3)自動癥：表現(xiàn)為面部及手刻板的重復動作，口中自言自語或不能言語。發(fā)作特點：(1)發(fā)作形式復雜多樣，以復雜部分性發(fā)作為主；(2)發(fā)作前以上腹部不適為主要先兆表現(xiàn)；(3)發(fā)作時主要表現(xiàn)為口與手的刻板重復自動癥狀及肌張力障礙；(4)單純部分性發(fā)作可無意識喪失，復雜部分性發(fā)作可有部分或全面的意識喪失[15]。

4.3 腦電圖特點

顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者腦電圖特點如下：(1)主要表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)慢波、棘波及尖波。間歇性放電常位于顳葉區(qū)，多數(shù)癇性放電出現(xiàn)在病灶側(cè)。(2)當癇性放電由一側(cè)向另一側(cè)擴散，病灶可能為雙側(cè)。(3)雙側(cè)顳區(qū)癇性放電，定位價值較小。(4)睡眠中陽性率較高。(5)單純部分感覺性發(fā)作，腦電圖缺乏特征性表現(xiàn)[15]。

4.4 治療

顳葉內(nèi)側(cè)癲癇常規(guī)一線抗癇藥物療效差，主要以手術(shù)治療為主。顳葉切除術(shù)效果良好，伽馬刀效果也較肯定。

4.5 預(yù)后

該綜合征患者經(jīng)手術(shù)治療后，大都預(yù)后較好。

5 Rasmussen’s綜合征

Rasmussen’s綜合征(RS)是持續(xù)性部分性癲癇的一種，是一種特殊的、主要影響一側(cè)半球伴有難治性癲癇并導致嚴重神經(jīng)精神缺陷的、進行性的疾病。1958年由Rasmussen首先描述而得名。

5.1 病因

Rasmussen’s綜合征的病因尚不十分明確。有研究認為與病毒感染有關(guān)，Gosalkkal[16]報道，有近50%的病例在癲癇首次發(fā)作前1～6個月自身或密切接觸者有感染性或炎性疾病, 這提示病毒病因的可能。多數(shù)學者認為該病是一種自身免疫性疾病，可能與體內(nèi)針對自身谷氨酸受體(GluR3)產(chǎn)生的自身抗體(抗GluR3)造成的神經(jīng)損傷有關(guān)。

5.2 臨床表現(xiàn)

該病一般于1～15歲發(fā)病，發(fā)病前1～6個月內(nèi)可有感染病的病史，各種發(fā)作形式的癲癇、進行性偏癱及智力減退為其三大主征[17]。突出癥狀為難以控制的癲癇發(fā)作，病初癥狀為部分發(fā)作，繼發(fā)或不繼發(fā)全身發(fā)作。有20%的病人有持續(xù)狀態(tài)，抽搐存在于整個病程中，常呈難治性，幾乎每日都有多次抽搐發(fā)作。最常見的發(fā)作形式為部分運動發(fā)作,繼以復雜部分發(fā)作。隨著病情進展,患者可出現(xiàn)精神癥狀,智力減退并可出現(xiàn)神經(jīng)定位癥狀體征,運動功能障礙,肢體癱瘓,病理體征等。病程長者影像學檢查可發(fā)現(xiàn)局部或一側(cè)大腦萎縮。

5.3 腦電圖特點

腦電背景波為變慢的異常波。雖然常常顯示兩側(cè)受累,但90%病例顯示為不對稱性。受累半球有廣泛的多灶性癇性放電,發(fā)作期或發(fā)作間期頭皮電極很難定位[18]。發(fā)作期及間期均見爆發(fā)性棘慢波，呈多灶性或彌漫性。

5.4 治療

該病對大多數(shù)抗癲癇藥物耐藥，僅用藥物很難控制其發(fā)作。應(yīng)用激素，免疫球蛋白，免疫抑制劑，抗病毒及血漿置換等效果都不理想[19]，目前唯一有效的方法是手術(shù)治療。

5.5 預(yù)后

本病呈進展性，預(yù)后差，鑒于其病因不明確，藥物難控制，不同于其他癲癇等特點，早診斷，早治療，阻止神經(jīng)系統(tǒng)的進一步損害是治療的關(guān)鍵。

6 Kojewnikow綜合征

Kojewnikow綜合征(KS)也是一種持續(xù)性部分性癲癇，最早于1895年由Kojewnikow描述。臨床較少見，癥狀較難控制。

6.1 病因

Kojewnikow綜合征與Rasmussen’s綜合征不同，大都具有明確的病因，常見有：腦炎(包括SSPE等)、膠質(zhì)瘤、腦血管病變、顱腦手術(shù)、腦寄生蟲病、腦外傷、線粒體腦病、結(jié)節(jié)硬化、全身代謝紊亂及糖尿病等[20]。影像檢查提示，分水嶺區(qū)病灶更易致病。

6.2 臨床表現(xiàn)

KS臨床特點主要為：局限性持續(xù)性肌肉抽搐和單純部分運動性癲癇持續(xù)發(fā)作。可伴有意識障礙，各年齡均可發(fā)病，抽搐多發(fā)生于肢體遠端及面部，可持續(xù)數(shù)小時，數(shù)天甚至達數(shù)年。單純部分運動性癲癇持續(xù)發(fā)作可伴有Todd癱瘓。

6.3 腦電圖特點

KS具有正常的背景腦電圖波，可有陣發(fā)性或局限性棘波與棘慢波，主要局限于中央?yún)^(qū)。

6.4 治療

KS治療分對因治療和對癥治療。對因治療為主，糖尿病人以控制血糖，膠質(zhì)瘤患者通過手術(shù)病情均可改善。對癥治療為抗癇治療。臨床聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉與卡馬西平有良好效果，但有較大毒副作用。到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)治療持續(xù)性部分性癲癇的較理想的藥物。國外曾報道靜脈及口服應(yīng)用左乙拉西坦控制成人發(fā)作的病例。左乙拉西坦具有控制發(fā)作迅速且毒副作用小的特點，為持續(xù)性部分性癲癇的治療提供了一新的途徑[22-23]。

6.5 預(yù)后

本病為非進展性，不伴有智力障礙，結(jié)合對因及對癥治療，預(yù)后較Rasmussen’s綜合征好。

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