羅格列酮對2型糖尿病大鼠血清ox－LDL、ET、NO的干預作用

胡麗葉，宋光耀，朱旅云，李曉玲

(1.中國人民解放軍白求恩國際和平醫院內分泌科，河北石家莊050082;2.河北省人民醫院內分泌科，河北石家莊050051)

羅格列酮對2型糖尿病大鼠血清ox－LDL、ET、NO的干預作用

胡麗葉1*，宋光耀2，朱旅云1，李曉玲1

(1.中國人民解放軍白求恩國際和平醫院內分泌科，河北石家莊050082;2.河北省人民醫院內分泌科，河北石家莊050051)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的危害主要在于與之相關的動脈硬化(atherosclerosis，AS)可涉及全身多個臟器，本研究之前的實驗顯示糖耐量異常期及DM初期患者已存在有早期AS［1］。因此，早期發現DM人群甚至糖耐量異常人群的AS，對其進行早期干預治療對于防治DM血管并發癥以及減少與糖代謝異常相關的心、腦血管事件的發生，降低死亡率具有重要意義。本研究旨在了解ox-LDL、ET和NO與T2DM者AS發生的關系，并研究羅格列酮的干預作用。

1 材料與方法

1.1 實驗動物:7周齡清潔級雄性Wistar大鼠80只，體質量128～140 g(河北醫科大學實驗動物中心，合格證號:912111)。隨機均分為對照組(control)、高脂組(high fat diet)、T2DM模型(diabetes mellitus)、T2DM+羅格列酮治療組(type 2 diabetes mellitus+rosiglitazone treatment)。

1.2 方法:T2DM造模成功［2］，治療組每日以羅格列酮4 mg/kg(溶于2 mL蒸餾水)灌胃，DM組以等量蒸餾水灌胃。分別于DM成模后6和12周，禁食過夜8～12 h后，應用10%水合氯醛3～4 mL/kg對動物進行麻醉，取血做生化指標檢測。應用全自動生化分析儀測定血糖、血脂，采用放免法測定胰島素(批內變異系數:CV＜10%;批間變異系數:CV＜15%)，ELISA法檢測氧化低密度脂蛋白和內皮素;硝酸還原酶法檢測一氧化氮。

1.3 統計學分析:應用SPSS10.0統計軟件處理，實驗數據用均數±標準差(±s)表示，先進行方差齊性檢驗，再采用單因素方差分析，以LSD法進行組間比較。

2 結果

2.1 DM成模后6周和12周時血糖、血脂的變化(圖1，2):4組CHO和LDL-C在12周時較6周時升高(P＜0.05或P＜0.01)。DM組HDL-C在12周時較6周時下降(P＜0.01)。

2.2 DM成模后6和12周時胰島素、ox-LDL、內皮素和一氧化氮的變化(表1)。

圖1 4組在成模6周的血糖血脂比較Fig 1 Levels of blood glucose，blood lipid in four groups at 6 weeks after diabetic modeling(±s，mmol/L，n=20)

圖2 4組在成模12周的血糖血脂比較Fig 2 Levels of blood glucose，blood lipid in four groups at 12 weeks after diabetic modeling(±s，mmol/L，n=20)

表1 4組在成模后6和12周的指標比較Table 1 Data of four groups at 6 weeks and 12 weeks after diabetic modeling(±s)

表1 4組在成模后6和12周的指標比較Table 1 Data of four groups at 6 weeks and 12 weeks after diabetic modeling(±s)

C.control group;H.hight fat diet group;D.diabetes group;T.rosiglitazone treatment group*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 compared with control;#P ＜0.05，##P ＜0.01 compared with high diet;△P ＜0.05，△△P＜0.01 compared with diabetic．

group ninsulin(μIU/mL)ox-LDL(μg/L)ET(μg/L)NO2－/NO3－(μmol/L)5±9.14 H 10 19.21±8.57* 23.34±6.77 22.30±3.75* 27.82±11.59 51.90±14.20＊＊ 50.66±9.61* 72.77±10.71＊＊ 70.10±14.47＊＊D 9 45.83±5.49＊＊## 56.38±8.99＊＊## 27.48±0.64＊＊ 32.80±4.68＊＊ 60.32±11.83＊＊ 65.50±8.77＊＊# 64.22±2.47＊＊ 56.65±8.61＊＊#T 10 37.05±2.87＊＊##△△ 21.83±4.01△△ 25.83±6.96＊＊ 25.41±1.63 54.13±7.80＊＊ 54.24±9.71＊＊△ 70.91±14.45＊＊ 68.12±9.50 6 weeks 12 weeks C 10 13.19±6.23 16.19±5.18 17.08±6.85 21.54±4.50 33.29±9.31 38.04±8.00 98.99±10.01 95.0 6 weeks 12 weeks 6 weeks 12 weeks 6 weeks 12 weeks＊＊△

3 討論

臨床上DM患者較非DM患者的AS出現更早、更重，其原因與血糖升高有關，而同時合并的脂質代謝紊亂也是導致其AS發生發展的重要原因。羅格列酮能通過增加介導膽固醇外流的載體ABCG1的表達，增加巨噬細胞內膽固醇的外流，抑制泡沫細胞形成，發揮抗AS作用。

血漿中葡萄糖、TC、TG以及LDL-C水平的升高，HDL-C降低均可促進AS的發生。近年研究發現，葡萄糖耐量水平與AS指標呈反比［3］。本研究顯示，6周時高脂組、DM組及羅格列酮治療組的CHO、TG、LDL-C均較對照組升高，至12周時升高更明顯，并出現HDL-C下降。而羅格列酮組較DM組糖脂紊亂有所改善。6周時高脂組、DM組及羅格列酮治療組胰島素水平升高，尤其是DM組更明顯，提示存在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，而這種 IR在12周時更明顯。羅格列酮治療組胰島素水平升高及IR現象較DM組比較明顯減輕，在12周時的胰島素分泌水平幾乎和高脂組相似，說明羅格列酮可有效改善IR。ox-LDL可通過多種效應促進AS發生，在T2DM大血管病變中起重要作用，而高血糖則促進了LDL的氧化。本研究顯示，6周時DM組和羅格列酮治療組ox-LDL較對照組和高脂組升高;12周時DM組仍較對照組和高脂組升高，但羅格列酮治療組與對照組和高脂組比較無差異。提示高脂組、DM組和羅格列酮治療組較對照組具有更高的AS的危險，應用羅格列酮干預有降低危險的趨勢，起到預防AS作用。血管內皮細胞可分泌多種生物活性物質，其中NO和ET是由其分泌的具有拮抗作用的血管活性物質，對維持血管正常舒縮功能具重要意義。AS早期表現為血管內皮功能紊亂，DM患者發生血管內皮功能紊亂時，表現出NO/ET失衡。本研究顯示，6和12周時高脂組、DM組及羅格列酮治療組ET均較對照組顯著升高，NO則顯著下降。并且12周時DM組ET較高脂組和羅格列酮治療組顯著升高，NO則顯著下降。DM組NO 12周時較6周時下降。DM組和高脂組的縮血管物質ET均升高，以及舒血管物質NO下降，并且同時合并有高血糖和高血脂的DM組這種表現在12周時更明顯，提示高血糖、高血脂促進AS，兩者并存時的促進AS作用更明顯。而羅格列酮可降低ET，提高NO分泌，改善NO/ET失衡，發揮其抗AS作用。

［1］胡麗葉，朱旅云，李曉玲，等．不同糖耐量人群血清脂聯素、胰島素抵抗指數及血管內皮功能的對比研究［J］．中國慢性病預防與控制，2009，17:336－338．

［2］郭嘯華，劉志紅，李恒，等．高糖高脂飲食誘導的2型糖尿病大鼠模型及其腎病特點［J］．中國糖尿病雜志，2002，10:290 －294．

［3］Hu L，Song G，Zhu L，et al．Investigation of early change of endothelial function and related factors in individuals with hyperglycemia［J］．Diabetes Res Clin Pract，2011，92:194－197．

R 589.2;R 363

A

1001-6325(2012)09-1093-02

2011－08－14

2011－12－26

項目項目:河北省自然科學基金(C2009001352)

*通信作者(corresponding author):qianqianhu1998@163．com