更昔洛韋聯(lián)合人免疫球蛋白治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎22例療效觀察

熊克宮， 林彩文

更昔洛韋聯(lián)合人免疫球蛋白治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎22例療效觀察

熊克宮， 林彩文

目的 觀察更昔洛韋（GCV）聯(lián)合人免疫球蛋白（IVIG）治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的療效及不良反應(yīng)。方法 將臨床診斷為嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的85例患兒隨機分成3組。GCV＋I(xiàn)VIG組22例：常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上，加用GCV和IVIG；GCV組33例：常規(guī)保肝治療基礎(chǔ)上，加用GCV；對照組30例：常規(guī)保肝治療；療程均為28d，觀察治療前后肝功能、腎功能、血常規(guī)及肝臟大小等變化。結(jié)果 （1）3組患兒總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）及肝臟大小治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；（2）3組患兒治療后比較：對照組TBIL、DBIL、ALT、AST及GGT均高于GCV＋I(xiàn)VIG組，除AST外亦均高于GCV組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。但GCV＋I(xiàn)VIG組、GCV組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），3組之間肝臟大小差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；（3）GCV組患兒中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率（33.3%）明顯高于GCV＋I(xiàn)VIG組、對照組（9.1%，1.0%）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），3組血小板減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而3組均未發(fā)生血紅蛋白（Hb）下降及肌酐（Cr）升高。結(jié)論 GCV治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎療效顯著、安全，而聯(lián)合IVIG不增加療效。

肝炎； 更昔洛韋／治療應(yīng)用； 人免疫球蛋白／治療應(yīng)用； 巨細(xì)胞病毒感染； 嬰兒

嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎是指在嬰兒期發(fā)生，由人巨細(xì)胞病毒（human cytomegalo virus，HCMV）引起的以黃疸、肝臟腫大、肝功能損害為主要臨床表現(xiàn)的肝臟疾病［1］。長期以來，對于嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和完善的方案。本研究分析更昔洛韋（ganciclovir，GCV）聯(lián)合人免疫球蛋白（human immunoglobulin，IVIG）治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的療效及不良反應(yīng)，探討嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2006－05／2011－05在福建醫(yī)科大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院感染科住院臨床診斷為嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的85例患兒根據(jù)患兒家長意愿分為GCV＋I(xiàn)VIG組、GCV組、對照組，GCV＋I(xiàn)VIG組22例，其中男14例，女8例；年齡1～12個月。GCV組33例，其中男20例，女13例；年齡1～12個月。對照組30例，其中男18例，女12例；年齡1～12個月。3組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會兒科分會制定標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）采用PCR法定量檢測HCMV DNA載量均升高，且均為黃疸型或淤膽型肝炎，乙肝兩對半及丙肝抗體均呈陰性者；（2）患兒家長簽知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 代謝性肝病、藥物、中毒性肝炎和膽道閉鎖等疾病患兒。

1.5 治療方法 3組患兒均予復(fù)合輔酶、維生素C、茵梔黃等保肝治療。在此基礎(chǔ)上GCV＋I(xiàn)VIG組加用GCV，每次5mg／kg，每隔12h靜脈滴注1次，連用14d；給予IVIG每日1次，每次2.5g靜脈滴注，連用5d。GCV組加用GCV，劑量及療程同GCV＋I(xiàn)VIG組；3組總療程均為28d。

1.6 觀察指標(biāo) 每周復(fù)查肝功能：TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT；治療前后查肝臟B超。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒各項指標(biāo)治療前后比較 見表1。

表1 3組患兒各項指標(biāo)治療前后比較（±s）

表1 3組患兒各項指標(biāo)治療前后比較（±s）

注：與治療前比較，at＝12.39、11.72、11.10、8.25、4.37、5.36，P＜0.01；bt＝14.15、12.94、13.36、9.94、5.65、3.91，P＜0.01；ct＝11.29、9.68、9.22、6.06、2.64、3.07，P＜0.01。

肝臟大小GCV＋I(xiàn)VIG組 治療前 175.31±47.48 92.31±25.29 179.75±46.49 143.組別 TBIL DBIL ALT AST GGT 89±44.33 201.79±65.80 3.13±0.53治療后 41.76±17.38a23.74±10.66a58.56±21.26a58.47±19.89a132.68±34.33a 2.41±0.34a GCV組 治療前 183.83±51.12 99.16±28.30 175.49±46.96 148.62±45.00 193.99±56.06 3.08±0.64治療后 43.68±25.02b 26.64±15.35b 56.66±20.13b 66.37±20.87b 127.29±39.66b 2.55±0.45b對照組 治療前 178.35±48.68 100.43±31.44 169.30±48.90 145.27±56.97 198.97±78.05 3.06±0.67治療后 65.64±24.95c 37.23±17.02c 72.47±30.29c 74.68±28.75c 155.52±45.10c 2.62±0.44c

表1結(jié)果顯示，TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT及肝臟大小差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 3組患兒治療后各項指標(biāo)比較 GCV＋I(xiàn)VIG組和GCV組TBIL、DBIL、ALT、GGT水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，GCV＋I(xiàn)VIG組AST水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療后3組患兒各項指標(biāo)比較（±s）

表2 治療后3組患兒各項指標(biāo)比較（±s）

肝臟大小GCV＋I(xiàn)VIG 組 41.76±17.38 23.74±10.66 58.56±21.26 58.47±組別 TBIL DBIL ALT AST GGT 19.89 132.68±34.33 2.41±0.34 GCV 組 43.68±25.02 26.64±15.35 56.66±20.13 66.37±20.87 127.29±39.66 2.55±0.45對照組 65.64±24.95 37.23±17.02 72.47±30.29 74.68±28.75 155.52±45.10 2.62±0.44 F 4.743 4.149 3.668 3.391 4.153 0.280 P 0.011 0.019 0.030 0.038 0.019 0.757

2.3 3組患兒不良反應(yīng)的比較 GCV＋I(xiàn)VIG組、GCV組、對照組3組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少分別為2例、11例和3例，GCV組明顯高于GCV＋I(xiàn)VIG組、對照組兩組（χ2＝7.439，P＝0.024）。GCV＋I(xiàn)VIG組、GCV組、對照組3組出現(xiàn)血小板減少分別為1例、5例和1例，3組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但中性粒細(xì)胞均未小于1.5×109／mL、血小板均未＜50×109／mL，無特殊處理。所有患兒未發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降、血清肌酐升高及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

3 討論

CMV為皰疹病毒，自身有逆轉(zhuǎn)錄酶，能將RNA轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA而得以繁殖，一旦侵入人體，不易被消滅，可長期甚至終生存在于體內(nèi)。有文獻(xiàn)報道［3］，CMV是引起嬰兒肝炎綜合征最常見病原體，45.3%～85.5%嬰兒肝炎綜合征合并CMV感染，先天性嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎病死率高達(dá)20%。嬰兒CMV感染臨床表現(xiàn)較多，合并癥較多，一般用藥治療效果不甚明顯［4］。GCV是一種廣譜抗DNA病毒藥物，可通過雙重作用來抑制病毒復(fù)制，不僅可競爭性抑制病毒DNA聚合酶，而且能直接滲入病毒DNA，終止病毒DNA鏈的延長，且GCV在感染細(xì)胞內(nèi)的濃度為非感染細(xì)胞的100倍，因而對宿主正常細(xì)胞的毒性小［5］。目前，研究表明GCV在臨床中治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎是有效的［6］，且少有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)［7］。本研究顯示，GCV組患者肝功能指標(biāo)及肝臟大小均有明顯的改善，且肝功能指標(biāo)較對照組改善更顯著，提示GCV治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的療效肯定。

IVIG含有大量的抗體，包括如腺病毒、柯薩奇病毒、CMV、流感病毒、麻疹及呼吸道合胞病毒等特異性抗體，能有效中和病毒抗原；還可封閉血液中的單核細(xì)胞、血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的fc受體，阻斷異常免疫反應(yīng)，減少CMV對機體的損害，提高機體對病毒的抵抗力。有研究表明，GCV聯(lián)合IVIG可提高療效及減少不良反應(yīng)［8］。本研究顯示，GCV＋I(xiàn)VIG組患者肝功能指標(biāo)及肝臟大小均有明顯的改善，且肝功能指標(biāo)較對照組改善顯著，但與GCV組比較肝功能指標(biāo)及肝臟大小均無差異，提示GCV加用IVIG不增加療效，與上述研究不相符，分析原因可能為IVIG含有抗體可提高機體的特異性體液免疫，而不能增加抗CMV所依賴的特異性細(xì)胞免疫。且IVIG為血制品，可能給患兒帶來潛在危險，增加治療費用，故GCV不宜聯(lián)合IVIG治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎。

眾所周知，GCV的主要副反應(yīng)是骨髓抑制，即引起中性粒細(xì)胞和血小板減少，另極少數(shù)可出現(xiàn)血紅蛋白下降及肌酐升高。本研究可以看出3組患兒在治療過程中有少數(shù)病例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板減少，GCV組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的現(xiàn)象明顯高于GCV＋I(xiàn)VIG組及對照組，3組血小板減少發(fā)生率在GCV組有升高趨勢，但3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療過程中中性粒細(xì)胞均未＜1.5×109／mL及血小板均未＜50×109／mL，無需特殊處理；3組均未出現(xiàn)血紅蛋白下降及肌酐升高，提示IVIG可減少GCV在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)骨髓抑制的發(fā)生率，其具體機制有待進一步研究。因此，GCV治嬰兒療巨細(xì)胞病毒性肝炎療效顯著、安全，而聯(lián)合IVIG不增加療效。

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350021福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院（福州市傳染病醫(yī)院）感染科

熊克宮（1982－），男，醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。研究方向：小兒感染性疾病的診斷與治療，E－mail：510768115＠qq.com。

林彩文，350021福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院感染科。

10.3969／j.issn.1674－3865.2012.06.040

R512.6

B

1674－3865（2012）06－0563－03

2012－10－30）

張小冬）

臨床研究