二甲雙胍

博伊爾

二甲雙胍

博伊爾

眾所周知，二甲雙胍是降糖藥家族的元老之一，如果使用不當常常會出現常胃腸道反應，極少出現乳酸性酸中毒，鑒于此，指南建議禁用于腎功能不全的患者。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結果顯示，與磺脲類藥物或胰島素相比，接受二甲雙胍治療的患者心肌梗死和死亡率顯著下降。既往試驗證實，二甲雙胍可顯著降低心血管事件的發生風險和患者體重。目前，2型糖尿病防治指南將二甲雙胍列為糖尿病治療的一線藥物。臨床實踐顯示，慢性心衰患者可以服用二甲雙胍，而與腎衰相關的患者或急性左心衰竭發作時，應暫時停用二甲雙胍。

目前，2型糖尿病發病率日益增加。二甲雙胍在用于2型糖尿病治療已經很多年了。盡管市面上出現了很多新型的降糖藥，不過，一項隨機對照試驗顯示僅有二甲雙胍可以改善主要終點的預后。臨床研究顯示，二甲雙胍除了可以改善糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，還可以減少心血管終點事件。盡管二甲雙胍存在很多益處，但是，不過人們同樣關注它的副作用，包括乳酸性酸中毒，尤其是心衰和腎衰的患者。有證據顯示，二甲雙胍可以用于心衰和腎衰患者。鑒于此，二甲雙胍已經成為全球超重（身體質量指數（BMI）＞25kg/m2）2型糖尿病患者的一線治療。

藥代動力學

目前，二甲雙胍的作用機制尚未完全清楚，如圖所示。既往研究證實，二甲雙胍可以從多個方面降低血糖。它可以削弱胰島素抵抗作用，尤其是肝臟和骨骼肌；可以抑制肝臟糖異生，提高周圍組織對胰島素的敏感性比如骨骼肌和脂肪組織，提高外周葡萄糖的利用率。二甲雙胍對心血管系統具有保護作用，不過這一結論并不完全歸功于它的降糖作用，部分可能由內皮功能（血管細胞粘附分子1 VCAM-1、E-選擇素）、纖溶系統（纖溶酶原激活物抑制劑1[PAI-1]）和慢性炎癥（C-反應蛋

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2012.07.004

白CRP）的標志物所介導的。此外，還有一些其他潛在機制假設用以解釋心血管益處優于降糖作用，包括：線粒體呼吸鏈氧化作用的中斷和氧化酶磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）的活化。AMPK是一種蛋白激酶，在哺乳動物組織中廣泛表達，參與調節能量平衡。激活AMPK刺激的三磷酸腺苷（ATP）產生代謝途徑，同時，抑制ATP消耗的合成代謝途徑，可以維持細胞能量儲存。在骨骼肌，激活的AMPK可以增加葡萄糖的攝取和脂質氧化。在肝臟，激活的AMPK可以抑制糖原異生和脂質合成，不過，還可以增加脂質過氧化。最后，在脂肪組織激活的AMPK還可以減少脂肪和脂肪生成。因此，在骨骼肌、肝臟和脂肪組織激活AMPK可以減少循環的血糖、血脂和異位脂肪堆積以及提高胰島素的敏感性。

二甲雙胍血漿半衰期為6小時，24小時內約90%被腎臟清除。臨床上，常用0.5或0.8 mg的片劑。治療開始一次0.5 mg，以后根據療效逐漸加量，最多每日不超過2 g。為了減少潛在的胃腸道反應，建議該藥與飯同服。較大劑量取決于患者的臨床反應和耐受性。二甲雙胍發生低血糖的風險小，且不會導致體重明顯增加。最令人關注的副作用，就是會誘導乳酸性酸中毒，尤其是存在腎衰和心衰的情況下。

指南建議，在生活方式干預不能達到血糖控制目標的時候，患者首選二甲雙胍。二甲雙胍可與磺脲類、噻唑烷二酮類、瑞格列奈/那格列奈、二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑（西格列汀、維格列汀、沙格列汀）、胰高血糖素樣肽1（GLP-1的）激動劑（艾塞那肽或利拉魯肽）、阿卡波糖或胰島素聯用。事實上，由于二甲雙胍的益處被認為可以超越血糖控制，為此建議，所有超重的2型糖尿病患者選用二甲雙胍，如果可以耐受的話。目前，有限的證據支持二甲雙胍緩釋劑可以減少胃腸道副作用。

安全性和有效性試驗

1、改善血糖控制

圖 二甲雙胍的作用機制

英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）結果顯示，改善血糖控制可以降低微血管并發癥（如腎病和視網膜病變）的發生風險。不過，血糖降低對心血管并發癥之間沒有明顯相關性，UKPDS的流行病學分析顯示心血管并發癥的發生風險和血糖控制之間存在持續相關。研究結果顯示，與安慰劑或飲食相比，二甲雙胍可以更好地改善血糖控制。與安慰劑相比，二甲雙胍可以改善HbA1c和空腹血糖水平，但身體體重指數、體重、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和血壓沒有顯著差異。與飲食相比，二甲雙胍可以改善HbA1c和總膽固醇水平，但空腹血糖、BMI、體重、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和血壓沒有差異。就降低HbA1C水平而言，二甲雙胍與磺脲類藥物和胰島素作用類似。UKPDS研究顯示，二甲雙胍可以改善患者的終點。在試驗過程中，將患者隨機分配為常規治療組（飲食干預聯合磺脲類藥物，FPG＞15mmol/L）和強化治療組(包括二甲雙胍、磺脲類藥物或胰島素治療)。

2、心血管益處

在UKPDS隊列中，有一個亞組主要為超重患者（54%人患有肥胖），被隨機分配為常規治療組（411人）和二甲雙胍組（342人）。結果顯示，二甲雙胍組終點事件有所改善。與飲食相比，二甲雙胍可以使糖尿病相關死亡、心肌梗死、任何糖尿病相關終點和全因死亡率分別降低42%、39%、32%和36%。相比之下，與飲食相比，磺脲類藥物或胰島素分別可以使糖尿病相關死亡、心肌梗死、中風、任何糖尿病相關終點和全因死亡率降低20%、21%、14%、7%和8%。不過，二甲雙胍和其他降糖藥在中風、外周動脈疾病和微血管病變等其他終點事件方面沒有顯著差異。飲食組和二甲雙胍組隨訪后顯示平均HbA1c水平分別為8%和7.4%，二甲雙胍、磺脲類降糖藥和胰島素降糖效果類似。

鑒于二甲雙胍、磺脲類降糖藥和胰島素在降糖方面作用類似，目前已經提出，除了血糖控制之外，二甲雙胍必須提供額外的心血管益處。UKPDS后期的試驗監測結果顯示，二甲雙胍單藥治療具有后續效應，任何糖尿病相關終點、心肌梗死和全因死亡率的發生風險分別會降低21%、33%和27%，盡管血糖降低的幅度和治療效果有所降低。

3、二甲雙胍相關乳酸性酸中毒

二甲雙胍常見的副作用為胃腸道反應，但是人們更關注的是二甲雙胍治療引起的乳酸性酸中毒，尤其是腎衰和心衰患者。二甲雙胍治療引起的乳酸性酸中毒非常罕見，據統計，每100,000人中僅有1到2個人會出現乳酸性酸中毒。該病主要是因乳酸堆積造成的，不過，目前還缺乏這方面的證據。在UKPDS研究中，沒有患者出現乳酸性酸中毒。

佩斯利皇家亞歷山德拉醫院

（付建然 編譯）

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