亞砷酸聯合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的臨床觀察

羅保安

急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是一種特殊類型的急性髓系白血病，其發病率為10%左右，而且有近95%的患者具有特殊的細胞遺傳異常［1］。馮雅青等［2］對APL的研究發現其具有起病急、病情嚴重以及具有明顯的出血傾向等特點，從而其指出對患者采用早期誘導治療具有較好臨床療效。Sanz等［3］對APL患者的臨床研究認為由于其具有明顯的臨床以及生物學特點，從而對其采用其他類型的急性髓系白血病的化療方案進行治療容易加快患者出現彌散性血管內凝血(DIC)，而且容易出現骨髓抑制，從而導致患者具有較高的臨床死亡率。Vega-Ruiz等［4］對全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)以及亞砷酸(arsenic trioxide，ATO)是現階段主要進行治療APL的藥物，本臨床研究對我院收治的APL患者的臨床以及實驗室特征進行探討，并對兩種藥物的臨床療效以及實驗室特征有了較好的認識，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2005年2月至2010年11月我院收治的初次診斷為APL的患者28例，納入本臨床研究的所有患者均滿足FAB標準［5］的AML·M型。其中男17例，女11例;年齡為7～62歲，平均年齡為(35±9)歲;臨床表現:皮膚黏膜出血23例，發熱21例。對其進行實驗室檢查，結果提示患者為PML-RAROL融合基因陽性以及患者均為經典t(15:17)q(22:12)染色體異常。排除標準:患者有兩種以上的腫瘤病史，不能提供其基本臨床特征以及干預措施相關信息的病例報道，無嚴重的肝腎功能異常，隨機將其分為聯合組以及對照組，其中來聯合組14例，對其采用ATRA聯合ATO進行治療，對照組14例，對其采用ATO進行治療，2種患者其年齡、性別比及臨床表現和患病時間等差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 對本臨床研究的所有患者均給予成分輸液，對其凝血功能進行糾正，并對有感染癥狀的患者進行抗生素治療，對于聯合組患者出現高白細胞血癥時，當期外周血白細胞計數＞10×109/L時，對其采用羥基脲2～6 g/d進行治療，并對部分患者采用柔紅霉素40 mg/d進行治療2～3 d。對于出現肝腎功能異常的患者的進行對癥治療。對于出現維甲酸綜合征的患者進行ATRA的減量或停用，并對患者進行對癥治療。治療組患者對其采用ATO(廠家:山東良福制藥有限公司，批號:20060616)10 mg/d進行治療，直到其達到完全緩解。聯合組患者在對照組基礎上采用ATRA進行40～60 mg/d進行治療，直到患者完全緩解。

1.3 觀察指標 對本臨床研究的所有患者在治療3個月及停藥后對其進行長期血尿常規、凝血功能、肝腎功能以及心電圖、骨髓形態學等進行檢查，并對患者APL的治療效果進行評估，同時對患者的誘導時間、早期病死率、復發率、白細胞峰值及骨痛、頭痛、胃腸道癥狀等不良癥狀發生情況進行觀察。

1.4 完全緩解標準 對本臨床研究的所有患者根據參考文獻［6］的血液病診斷以及療效的相關標準，結合患者的骨髓象、血象、臨床特征對其進行評價。

1.5 隨訪 對本臨床研究的所有患者進行為期13～49個月的隨訪，隨訪中位數為34個月。隨訪中對患者的療效以及臨床表現以及并發癥等進行觀察。

1.6 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 2組患者臨床完全緩解例數差異無統計學意義(P＞0.05)，對2組患者其緩解中位時間比較，聯合組患者其時間明顯短于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=14，例(%)

2.2 2組患者不良反應比較 2組患者并發癥比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表2。

表2 2組患者并發癥比較 n=14，例

3 討論

APL作為一類較為特殊的急性髓系白血病，其具有特殊的細胞遺傳學特征，Rego等［7］對其研究發現無出血癥狀較其他白血病患者更加明顯，而且多數患者多以全血細胞降低為首發癥狀。而且對其采用誘導治療或者進行血小板或者血漿的補充治療后多數患者出血癥狀消失，而且DIC可以得到較好的糾正。現階段對APL的治療主要采用ATRA及ATO治療，其均對APL具有良好的臨床療效，ATRA通過作用于AROL而ATO主要作用于PML從而對APL達到較好的治療效果［3］。

Gore等［8］對ATO的研究發現，其為一種有毒物質而且其對多種氨基酸以及蛋白質具有較強的親和力，對含巰基的酶蛋白有強大的結合能力，從而影響線粒體酶的功能面對呼吸以及氧化過程均有較大的影響，繼發導致其細胞代謝異常，從而對ATP發生氧化障礙，繼發對谷胱苷肽抗氧化作用進行抑制，對細胞產生毒性作用，使白血病細胞死亡，而且對早幼粒白血病細胞具有良好的誘導分化以及細胞凋亡作用。Dayyani等［9］對ATRA的研究表明其主要對PML/RARα融合蛋白發揮作用，從而達到對APL的治療目的，姚偉等［10］對ATO以及ATRA的研究表明，其對APL的臨床完全緩解率高達90%以上，從而使APL的治愈成為可能。在本臨床研究中，無論是對照組還是聯合組患者治療效果均優于魏芳等［11］報道，我們認為其與早期診斷以及支持治療有明顯的相關性。焦力等［12］對APL研究發現，對于初次治療的患者而言其并發癥較多而且患者基本情況較差，對其采用ATRA進行治療中，其不良反應較多而且相對嚴重，當患者出現ATRA綜合征時其可對患者生命造成威脅，故在對患者治療過程中應當對并發癥進行處理，必要時對患者進行暫停ATRA的治療，改用ATO進行治療，而ATO的并發癥較少，而且當其出現并發癥時較好控制。Freitas等［13］在一項非隨機對照組的實驗中對患者采用ATRA 25 mg/d及ATO 10 mg/d對APL的治療對比研究中發現，ATO組患者出現高白細胞血癥的機會明顯低于ATRA組患者，而Yago等［14］對大量的ATRA 60 mg/d以及ATO 10 mg/d對APL的治療研究中發現，2組患者治療療效差異無統計學意義(P＞0.05)，但ATO組患者的心、肝功能損傷發生率明顯高于ATRA組，而ATRA組患者其皮膚反應、頭痛等并發癥又高于ATO組患者。在本臨床研究中，我們發現，聯合組患者其并發癥的發生與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，2組患者完全緩解率差異無統計學意義(P＜0.05)，但聯合組患者達到緩解的時間明顯短于對照組(P＜0.05)，故我們認為對APL患者采用ATO聯合ATRA方案進行誘導緩解治療，可降低患者并發癥的發生以及縮短其達到緩解的時間。

綜上所述，對APL患者采用ATO聯合ATRA進行誘導緩解治療提高患者治療的安全性以及縮短到達完全緩解的時間。

1 Zhou J，Zhang Y，Li J，et al.Single-agent arsenic trioxide in the treatment of children with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia.Blood，2010，115:1697-1702.

2 馮雅青，賀永春，張艷芳，等.全反式維甲酸聯合亞砷酸誘導治療急性早幼粒細胞白血病凝血及纖溶指標改變的初步研究.腫瘤研究與臨床，2008，20:823-825.

3 Sanz MA，Lo-Coco F.Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia.J Clin Oncol，2011，29:495-503.

4 Vega-Ruiz A，Faderl S，Estrov Z，et al.Incidence of extramedullary disease in patients with acute promyelocytic leukemia:a single-institution experience.Int J Hematol，2009，89:489-496.

5 Ozpolat B，Akar U，Zorrilla-Calancha I，et al.Death-associated protein 5(DAP5/p97/NAT1)contributes to retinoic acid-induced granulocytic differentiation and arsenic trioxide-induced apoptosis in acute promyelocytic leukemia.Apoptosis，2008，13:915-928.

6 王曉歡，郝國平，常虹，等.亞砷酸、全反式維甲酸聯合化療治療兒童急性早幼粒細胞白血病8例.白血病·淋巴瘤，2009，18:298-299.

7 Rego EM.De Santis GC.Differentiation syndrome in promyelocytic leukemia:clinical presentation，pathogenesis and treatment.Mediterr J Hematol Infect Dis，2011，3:48.

8 Gore SD，Gojo I，Sekeres MA，et al.Single cycle of arsenic trioxide-based consolidation chemotherapy spares anthracycline exposure in the primary management of acute promyelocytic leukemia.J Clin Oncol，2010，28:1047-1053.

9 Dayyani F，Kantarjian H，O’Brien S，et al.Outcome of therapy-related acute promyelocytic leukemia with or without arsenic trioxide as a component of frontline therapy.Cancer，2011，117:110-115.

10 姚偉，殷獻錄，李靜.全反式維甲酸聯合亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病療效觀察.淮海醫藥，2010，28:253-254.

11 魏芳，張偉華.全反式維甲酸與亞砷酸聯合柔紅霉素對NB4細胞CD11b表達的影響.白血病·淋巴瘤，2009，18:72-74.

12 焦力，王書杰，莊俊玲，等.亞砷酸和全反式維甲酸對急性早幼粒細胞白血病療效和副作用的比較.中國醫學科學院學報，2009，31:555-558.

13 Freitas RA，Silva dos Santos GA，Gimenes Teixeira HL，et al.Apoptosis induction by(+)alpha-tocopheryl succinate in the absence or presence of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in NB4，NB4-R2 and primary APL cells.Leuk Res.2009，33:958-963.

14 Yago K，Aono M，Shimada H.Molecular remission induced by gemtuzumab ozogamicin in an elderly patient with relapsed acute promyelocytic leukemia.Rinsho Ketsueki，2010，51:286-290.