阿爾茨海默病的藥物治療

吳曉青

(濟南軍區青島第一療養院，266071)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以嚴重的認知和記憶功能減退為臨床表現的神經退行性病變。流行病學研究顯示，隨著老齡人口的日益增多，AD的發病率逐年增加，2006年全世界約有2.66億AD患者，預計到2050年AD發病率可達1/85[1]。AD的治療主要包括藥物治療和神經心理康復治療等方法。本文就AD的藥物治療作一簡要綜述。

1 膽堿酯酶抑制劑

膽堿能學說認為，早期基底前腦膽堿能神經元丟失是AD的主要病理特征之一。而膽堿酯酶抑制劑抑制突觸間隙內乙酰膽堿的降解，增強膽堿能神經元的功能，是目前最成功的膽堿能神經增強劑[2]。而且，膽堿酯酶抑制劑還能影響淀粉樣前體蛋白(APP)的表達和代謝[3]。臨床研究發現，膽堿酯酶抑制劑可改善AD患者認知功能和日常生活能力，一定程度延緩癡呆進程，對部分癡呆患者的幻覺、妄想、激越等精神癥狀也有一定治療作用，是治療輕中度AD的臨床一線治療藥物，也是目前應用最多且比較成熟的藥物。

目前美國FDA批準的治療AD的膽堿酯酶抑制劑包括：他克林、多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀。他克林由于半衰期短，不良反應多，患者耐受性差等原因，現已少用。多奈哌齊商品名安理申，為選擇性非競爭性可逆性第二代AchE抑制劑，主要作用于皮質和海馬回，可明顯減輕膽堿能缺乏導致的學習功能缺陷，增加腦血流，在臨床試驗中已得到證實[4]。而且，多奈哌齊不良反應輕微，耐受性良好[5]。加蘭他敏能夠調節中樞煙堿受體和促進膽堿能神經信號傳遞，可顯著改善AD患者認知功能，維持日常生活能力和行為[6]。卡巴拉汀選擇性作用于中樞神經系統，既可抑制乙酰膽堿酯酶，又可抑制丁酰膽堿酯酶。Shua-Haim等納入近1 200例輕、中度AD患者的臨床研究表明，本品能改善AD患者的記憶、日常事務處理能力及整體功能[7]。這些藥物作用機制的細微差別，為藥物間相互調換提供了可能。此外，我國研究者從中草藥千層塔中分離的石杉堿甲也是一種較好的膽堿酯酶抑制劑，有抗氧化和神經保護效應，易穿透血-腦屏障，可改善記憶障礙。在美國，其療效正進行Ⅱ期臨床驗證[8]。

2 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑

NMDA受體拮抗劑可保護皮質神經元免受興奮毒性損傷，減少癡呆的發生。美金剛是目前臨床唯一的非競爭性NMDA受體拮抗劑，可抑制NMDA受體的過度激活以減少興奮性毒性、保護神經元，同時不影響認知所需要的NMDA受體的生理性活化[9]。美金剛不但能提高AD患者的認知能力，還可改善易怒、妄想的精神癥狀，在美國和歐洲已被批準用于治療中、重度AD患者的治療[10]，與AchE抑制劑合用，可顯著增加療效。而最近一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明，美金剛治療輕、中度AD亦有較好療效[11]。

3 抗氧化劑

氧化應激在AD的發病機制中非常重要。自由基對膜的脂質過氧化作用以及對蛋白質、DNA的氧化作用，使細胞膜、細胞內微環境、能量代謝和遺傳等方面均發生了破壞性變化，導致細胞衰老死亡。

維生素E可阻止細胞脂質過氧化時的合成途徑，有證據表明，高劑量維生素E能延緩AD的惡化[12]。葉酸可維持內源性抗氧化劑谷胱甘肽的水平，維生素A和胡蘿卜素不僅能抑制活性氧，還能直接抑制大腦中Aβ的沉積。維生素C具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩定細胞膜。國外研究表明，抗氧化劑可阻止Aβ對神經型尼古丁受體表達的抑制作用和對神經細胞的毒性作用[13]。

褪黑素為內源性自由基清除劑，能促進體內多種抗氧化酶的活性，直接清除自由基或協同抑制自由基的產生；同時可干預APP加工，減少Aβ形成，抑制Aβ集聚，抑制其神經毒性作用。

銀杏葉制劑的有效成分是銀杏黃酮、銀杏內酯等，具有抗氧自由基、改善循環、抗血小板聚集、保護血管內皮等多種作用，但其對AD的療效尚存在爭議，有待進一步證實。

線粒體是活性氧族(ROS)的主要來源，其氧化損傷在神經退行性病變中是最早發生的，維持線粒體功能對細胞的存活至關重要。線粒體穩定劑，以線粒體為靶點的抗氧化劑等可實現對線粒體的保護作用。已有部分化合物進入臨床試驗[14]。

4 改善腦血液循環和腦細胞代謝賦活劑

AD患者神經細胞存在糖、蛋白質、核酸、脂質等代謝障礙，患者腦血流量及耗氧量明顯降低。因此，腦代謝激活藥和腦循環改善藥，尤其是具有腦血管擴張作用的腦代謝激活藥成為AD患者的治療藥物。此類藥物如吡拉西坦、奧拉西坦、阿米三嗪/蘿巴新，雙氫麥角堿(喜得鎮)、己酮可可堿、尼麥角林等。這些藥物治療AD的確切療效尚存在爭議，但在臨床上常作為膽堿酯酶抑制劑等一線藥物的補充治療而廣泛應用。

5 其他

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)：流行病學證據提示，NSAIDs可明顯降低AD的發病率[15]。NSAIDs及糖皮質激素等藥物在Aβ轉基因模型中應用均可顯示對Aβ沉積所引發的膠質細胞的活化及炎癥因子和氧自由基釋放的控制，并減少Aβ沉淀的數量和面積[16-17]。他汀類藥物：Masse等對342例AD患者近3年的隨訪研究發現，高膽固醇血癥加重了AD的認知功能障礙，他汀類藥物可延緩AD認知功能障礙的進展[18]。雌激素：有研究發現雌激素替代治療可降低絕經后婦女AD的早期發病風險[19]，但亦有研究得出相反結論，因此，不推薦女性AD患者接受雌激素替代治療。

近年來，隨著對AD病理機制的進一步闡明，一些阻斷發病環節的免疫治療和基因治療將逐步應用于臨床。其中以β淀粉樣蛋白[20-22]和tau蛋白[23]為靶點開發的藥物得到了廣泛的研究，目前已有多種候選化合物進入臨床試驗，為AD的治療帶來了新的前景。

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