肝纖維化臨床檢測指標現狀

馮玉奎

(濟南軍區青島第二療養院檢驗科，266071)

肝纖維化臨床檢測指標現狀

馮玉奎

(濟南軍區青島第二療養院檢驗科，266071)

肝纖維化是指肝臟內彌漫性的、細胞外基質的過度沉積。病理學檢查是肝纖維化診斷的金標準。同時，肝纖維化血清學檢測因創傷小、簡便快速成為肝纖維化診斷的發展方向。血清學檢測指標主要有細胞外基質成分、膠原酶類和細胞因子三大類，本文就肝纖維化臨床檢驗的血清學指標進行了綜述。

肝纖維化；臨床檢測；血清學檢測

肝纖維化是一切慢性肝病的共同病理基礎，隨著對肝臟超微結構的研究和分子生物學的發展，認為肝纖維化的發生機制是細胞外基質，尤其是膠原在肝內的過度增加和沉積。目前對肝纖維化的診斷方法包括病理學、影像學和血清學診斷三種。肝組織活檢是肝纖維化診斷的金指標，但其存在諸多缺點，如肝穿刺的盲目性、肝臟病變的不均一性、取材不夠而導致誤差；屬于有創檢查，多數患者不愿接受；不能反復取材進行動態觀察。影像學診斷主要是B超和CT，但只有肝纖維化晚期才會出現影像學方面的改變，無法做出早期診斷。血清學診斷是目前應用最為廣泛的肝纖維化診斷方法，價格低廉、取材方便，可進行早期診斷和動態觀察，血清學指標包括細胞外基質成分、膠原酶類和細胞因子三大類?，F就這些診斷方法作一總結。

1 細胞外基質成分

1.1 層粘連蛋白(Laminin，LN) LN是一種細胞外基質非膠原糖蛋白，主要來源于星狀細胞，正常肝臟中含量很少，主要分布于血管壁、淋巴管壁和膽管壁等部位，在細胞間粘連、分化和基因表達中起重要作用。肝纖維化時，LN可與其他ECM成分交聯，形成基底膜樣結構，故此指標可以反映肝竇毛細血管化和匯管區纖維化。目前認為，血清LN可作為診斷早期肝纖維化的指標之一，但非特異性惡性腫瘤和胰腺疾病患者血清LN亦可升高，故LN檢測確診肝纖維化仍有一定爭議[1]。

1.2 透明質酸(Hyaluronic acid，HA) HA是一種糖胺多糖，為基質成分之一，由肝星狀細胞合成，經血循環到達肝血竇內皮細胞降解。肝臟受損時，HA合成增多，降解減少，血清HA水平增高，是反映肝纖維化最具價值的血清學指標。研究顯示，HA與肝纖維化程度的符合率最高，明顯優于PCIII、IV-C、LN等[2]。①血清HA在急肝、慢遷肝時輕度升高；慢活肝時顯著升高；肝硬化時極度升高。②肝硬化病人血清HA極度升高。③HA水平與血清膽紅素、血清谷丙轉氨酶、γ-球蛋白呈正相關。④與人血白蛋白、凝血酶原時間呈負相關，故血清HA水平是反映肝損害嚴重程度、判斷有無活動性肝纖維化的定量指標。⑤對慢遷肝與慢活肝的鑒別診斷，慢遷肝HA濃度與正常人無差別，而慢活肝的升高明顯，從而有助于估計肝病發展趨勢[3-4]。

1.3 Ⅲ型前膠原(TypeⅢ procollagen，PCⅢ) Ⅲ型膠原為正常肝內主要膠原成分，其與Ⅰ型膠原各占33%。在肝纖維化過程中，Ⅰ、Ⅲ型膠原合成增加，降解減少。其中PCⅢ為Ⅲ型膠原的前體，主要由肝星狀細胞(HSC)合成[5]。血清PCⅢ含量與肝纖程度一致，并與血清γ-球蛋白水平明顯相關。PCⅢ與肝纖維化形成的活動程度密切相關，但無特異性，其他器官纖維化時，PCⅢ也升高。持續PCⅢ升高的慢活肝，提示病情可能會惡化并向肝硬化形成發展，而PCⅢ降至正?？深A示病情緩解，說明PCⅢ不僅在肝纖維化早期診斷上有價值，在慢性肝病的預后判斷上也有意義，但其在反映肝臟纖維化程度的敏感度尚存在一定的缺陷[6-7]。

1.4 Ⅳ型膠原(TypeⅣ Collagen，Ⅳ-C) Ⅳ-C由內皮細胞合成，是構成基底膜的主要成分。正常肝臟肝小葉Disse間隙無基底膜，Ⅳ-C含量也極少，在肝纖維化早期即可見其增生，與持續沉積的粘連蛋白(LN)形成完整的基底膜，即“肝竇毛細血管化”，可以作為反映早期肝纖維化的指標，其對肝硬化和肝纖維化均有較高的敏感度和特異度[8]。在肝纖維化時Ⅳ-C出現最早，適合于肝纖維化的早期診斷。Ⅳ-C還能反映肝纖維化程度，隨著慢遷肝→慢活肝→肝硬化→肝癌病程演病，Ⅳ-C在血清含量逐步升高[9-10]。此外，Ⅳ-C還是藥物療效和預后觀察的重要依據，血清Ⅳ-C水平與肝組織學的改變完全一致。

2 膠原酶類

2.1 單胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO) MAO為催化單胺氧化脫氨反應的酶，是臨床較早用于肝纖維化診斷的項目。MAO主要來源于線粒體，活性增高與體內結締組織增生密切相關。當肝臟有假小葉形成就會升高，80%的肝硬化患者MAO增高[11]。如果肝癌患者MAO增高，表明患者同時伴有肝硬化。

2.2 脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase，PH) PH又稱清脯氨酸羥化酶，是膠原合成的重要酶，其活性與纖維生成的刺激有關，在肝細胞損傷之后而膠原增生之前，其活性升高最明顯[12-14]。肝纖維化時干細胞內及脂質細胞內PH含量明顯增加，可作為肝纖維化活動早期的診斷指標之一。

2.3 脯氨酸肽酶(prolidase，PLD) PLD又稱脯肽酶，是體內廣泛存在的蛋白水解酶，為富含于肝細胞中的二肽水解酶，即膠原水解酶。PLD是反映體內膠原代謝的良好指標，其血中水平變化與肝損傷程度及肝病慢性化密切相關。文獻報道，急性肝炎、重癥肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬化活動期該酶與谷氨酰氨基轉移酶(ALT)均顯著升高，而且二者呈正相關，異常率高達85%以上[15-17]。但靜止期的慢性肝炎及肝硬化，ALT正常，而PLD顯著升高。因此，PLD是急性肝損害與進展性肝纖維化的良好指標。

3 細胞因子類

3.1 血小板源性生長因子 (platelet derived growth factor，PDGF) PDGF是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質。是低分子量促細胞分裂素，能刺激停滯于G0/G1期的成纖維細胞、神經膠質細胞、平滑肌細胞等多種細胞進入分裂增生周期。該因子由血小板分泌，可促進肌成纖維細胞和貯脂細胞增生及DNA合成，抑制膠原的降解。PDGF是促進肝病患者肝臟纖維增生的細胞因子[18-19]。

3.2 轉化生長因子β1 (Thansforming growth factor，TGF-β1)TGF-β1是迄今為止發現的最強的ECM沉淀促進劑，可以通過上調基質成分的轉錄、翻譯和翻譯后的步驟、促進基質蛋白和受體的產生、減少MMPs的合成及增加TIMPs的生成等多個環節起作用。隨著肝纖維化程度的加深，TGF-β1在組織中的表達逐漸增加，血清水平升高，可用于肝纖維化程度和肝臟受損程度的判斷[20]。

4 小結

近年來人們通過上述一些研究已經認識到肝臟纖維化并非一個不可逆的過程，因此臨床上迫切需要尋找到能夠準確及時反映肝臟纖維化發展程度的指標。肝纖維化的血清學診斷指標的研究已取得了重大進展，一些血清學指標的變化與肝臟損傷、肝纖維化的水平及程度密切相關。然而，能夠準確反映肝纖維化的血清學指標，必須具備高度的肝臟特異性以及生物半衰期不受尿液排泄、肝竇內皮細胞攝取和膽汁分泌的影響?，F有的指標都無法滿足這樣的標準，任何一項血清學檢查都不能準確鑒別和預測肝纖維化的程度。聯合檢測可以提高對肝纖維化水平的判斷及對肝硬化的診斷，是今后研究的方向。

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1005-619X(2012)12-1110-02

馮玉奎

2012-10-01)