馬兜鈴酸腎病導(dǎo)致終末期腎病合并腫瘤的臨床研究

陳利明 鄒建洲 劉中華 方藝 劉紅 劉春鳳 鐘一紅 滕杰 吉俊 章曉燕 丁小強(qiáng)

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032）

馬兜鈴酸（aristolochic acid，AA）是馬兜鈴科植物所含的共同成分，屬硝基菲類衍生物。中草藥中以馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、厚樸、青木香和天仙藤等AA的含量較高。中成藥中以甘露消毒丸、龍膽瀉肝丸、排石顆粒、排石湯、當(dāng)歸四逆湯、冠心蘇合丸等含量較高。研究［1］顯示AA不僅有明顯的腎臟毒性，而且有明確的致癌作用。20世紀(jì)90年代首先在比利時報(bào)告了“馬兜鈴酸腎病 （aristolochic acid nephropathy，AAN）”，患者常在持續(xù)小劑量服用含AA藥物數(shù)月或間斷服用數(shù)年后發(fā)病，呈慢性腎功能不全，部分發(fā)展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）［2］。AA 還具有致突變和致癌作用，長期服用可顯著增加腫瘤的發(fā)病風(fēng)險，尤其是泌尿道上皮癌［3］。腫瘤的發(fā)生是AAN所致ESRD患者病死的重要原因之一。本研究旨在了解服用含AA中藥導(dǎo)致ESRD而接受維持性血液透析治療的患者中腫瘤的發(fā)生情況及臨床病理特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年6月1日—2011年5月31日復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液凈化中心因AAN導(dǎo)致ESRD而接受血液透析治療的患者38例，其中17例合并腫瘤。符合下列情況考慮AAN診斷以及腫瘤與服用含AA中藥有關(guān)：（1）出現(xiàn)腎功能減退，血肌酐（SCr）＞133μmol／L和腫瘤發(fā)病前服用過含AA的中草藥或中成藥≥6個月；（2）ESRD前無長期（≥3個月）抗生素、解熱止痛藥或化療藥物等腎毒性藥物用藥史；（3）臨床表現(xiàn)符合慢性腎小管間質(zhì)腎病，除外原發(fā)性腎小球疾病、自身免疫性疾病、感染、高血壓及其他藥物引起的腎小管間質(zhì)病變；（4）病理表現(xiàn)：腎小管間質(zhì)彌漫性纖維化（排除急性間質(zhì)性腎炎），小管萎縮、變性、壞死或缺失，較大的纖維化區(qū)包含有殘余的腎小管基底膜；腎小管間質(zhì)細(xì)胞數(shù)減少，無明顯的炎性細(xì)胞浸潤，部分區(qū)域偶爾可見少量單核細(xì)胞浸潤；葉間動脈和入球小動脈管壁增厚、管腔狹窄，較大的血管有不同程度的動脈硬化；腎小球毛細(xì)血管袢呈缺血性改變或未見明顯異常；免疫熒光顯示除了腎小管基底膜和間質(zhì)毛細(xì)血管可以見到散在的補(bǔ)體C3沉積外，IgG、IgA、IgM、C1q、FN均呈陰性；電鏡示腎間質(zhì)束狀膠原纖維增生。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）或平均數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)、百分?jǐn)?shù)和中位數(shù)描述。

2 結(jié) 果

2.1 AAN導(dǎo)致ESRD情況 AAN導(dǎo)致ESRD合并腫瘤患者17例，其中男性10例，女性7例；年齡35～83歲，平均年齡（57.12±13.87）歲；透析齡12～144個月，平均（69.81±46.49）個月；服用含 AA中藥時間0.5～8年，平均（3.40±2.52）年；服藥至血液透析的時間2～40年，平均（8.74±11.14）年；服藥至腫瘤發(fā)病時間3.5～46年，平均（12.59±11.29）年；開始血液透析至腫瘤發(fā)病的時間0.5～10年，平均（3.91±2.60）年。17例 AAN 導(dǎo)致ESRD合并腫瘤患者情況見表1。

2.2 服用中藥情況 17例患者均有長期服用含AA的中藥史，4例（23.52%）服用含AA的中草藥湯劑2～7年，平均3.75年；4例（23.52%）服用甘露消毒丸1～8年，平均3.75年；3例（17.65%）服用龍膽瀉肝丸0.5～6年，平均3.33年；3例（17.65%）服用冠心蘇合丸2～8年，平均4.33年；2例（11.76%）服用排石顆粒、排石湯3～7年，平均5年；1例（5.88%）服用含AA的減肥藥8個月。

2.3 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查 主要表現(xiàn)為頭暈、乏力、納差、惡心、嘔吐、夜尿增多、消瘦，水腫不明顯。所有患者均存在不同程度的貧血和代謝性酸中毒，低比重尿（尿比重1.002～1.010），腎性糖尿，少量蛋白尿（＜1g／24h），尿β2－微球蛋白、尿 N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶、尿視黃醇結(jié)合蛋白增高。患者腎功能進(jìn)行性減退，透析前SCr明顯升高（354～728 μmol／L）。超聲檢查提示雙腎縮小（長徑＜9 cm）。2.4 腎活檢病理 17例患者中5例曾行腎活檢，光鏡檢查示腎小球毛細(xì)血管袢呈缺血性改變或未見明顯異常，腎小管間質(zhì)有腎小管上皮細(xì)胞空泡樣變性，部分小管萎縮、壞死及彌漫性間質(zhì)纖維化，伴炎性細(xì)胞浸潤；免疫熒光檢查陰性；電鏡示腎間質(zhì)膠原纖維增多。

2.5 腫瘤類型、病理、相關(guān)臨床表現(xiàn)

2.5.1 腫瘤類型 泌尿系腫瘤10例（58.82%），其中腎癌6例，膀胱癌1例，膀胱癌合并腎盂癌2例，膀胱癌合并輸尿管癌1例；消化道腫瘤4例（23.53%），其中升結(jié)腸癌1例、乙狀結(jié)腸癌1例，肝癌2例；乳腺腫瘤3例（17.65%），其中1例乳腺癌合并膀胱癌。其中4例先后發(fā)生多種腫瘤，包括膀胱癌合并腎盂癌2例，膀胱癌合并輸尿管癌1例，乳腺癌合并膀胱癌1例；腫瘤發(fā)病的間隔時間分別為24個月、9個月、36個月和22個月，平均間隔時間為22.75個月。

2.5.2 腫瘤病理 泌尿系腫瘤中腎透明細(xì)胞癌4例；膀胱乳頭狀移行細(xì)胞癌3例，分化I～I(xiàn)I級；腎盂乳頭狀移行細(xì)胞癌1例，分化II～I(xiàn)II級；輸尿管乳頭狀移行細(xì)胞癌1例，分化I～I(xiàn)I級；尿路上皮癌1例，分化II～I(xiàn)II級。消化道腫瘤中2例為結(jié)腸腺癌，2例為肝細(xì)胞癌。乳腺腫瘤中3例均為浸潤性導(dǎo)管癌，分化II～I(xiàn)II級。

2.5.3 腫瘤相關(guān)臨床表現(xiàn) 泌尿系統(tǒng)腫瘤主要表現(xiàn)為肉眼血尿，血尿多在腎功能不全或透析后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生；消化道腫瘤主要表現(xiàn)為乏力、納差、腹痛、排便習(xí)慣與糞便性狀改變，常以血便為突出表現(xiàn)；乳腺腫瘤主要表現(xiàn)為乳腺腫塊、乳腺疼痛、乳頭溢液、皮膚改變和腋窩淋巴結(jié)腫大。

2.6 轉(zhuǎn)歸 17例患者中維持血液透析14例；行腎移植治療1例；病死2例，其中1例因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、全身衰竭而最終放棄治療，另1例猝死，死因可能為腦血管意外。

3 討 論

AA引起腎損傷的主要機(jī)制是慢性進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化［4］。多數(shù)AAN患者隱襲進(jìn)展，常在持續(xù)小劑量服用含AA中藥數(shù)月或間斷服藥數(shù)年后發(fā)病，呈現(xiàn)慢性腎功能不全，甚至進(jìn)展為ESRD而需要進(jìn)行維持性血液透析治療。本研究中患者均否認(rèn)既往有慢性腎臟病史，且有明確的AA用藥史，出現(xiàn)腎功能減退前服用含AA的中草藥或中成藥6個月以上。服用含AA的中草藥湯劑和中成藥甘露消毒丸者居多，約占47%，其次依次為中成藥龍膽瀉肝丸、冠心蘇合丸以及排石顆粒、排石湯等。AAN患者臨床起病隱匿，癥狀不典型，早期不易被發(fā)現(xiàn)。

長期服用含AA藥物可并發(fā)如膀胱、腎盂及輸尿管的移行上皮細(xì)胞癌，但其致癌機(jī)制尚未完全闡明。目前AA－DNA加合物已成為檢測AAN的標(biāo)志物。動物實(shí)驗(yàn)研究［5］發(fā)現(xiàn)AA主要在小鼠H－ras基因的第61號密碼子的腺嘌呤處形成加合物，從而通過基因A－T顛換突變誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。目前已應(yīng)用32P標(biāo)記的方法檢測到AAN患者腎組織、尿路上皮存在AA－DNA加合物，從而支持AA及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致腎損害及尿路上皮癌變的可能［6］。本研究結(jié)果顯示38例AAN導(dǎo)致ESRD行血液透析患者中，17例發(fā)生腫瘤，腫瘤發(fā)生率為44.7%（17／38）。本研究發(fā)現(xiàn)AAN致ESRD維持性血液透析患者除泌尿系腫瘤高發(fā)外，還并發(fā)消化道腫瘤和乳腺癌，甚至同一病例可合并多種腫瘤。17例患者中泌尿系腫瘤10例，消化道腫瘤4例，乳腺癌3例。其中復(fù)合性腫瘤4例，即膀胱癌合并腎盂癌2例，膀胱癌合并輸尿管癌1例，乳腺癌合并膀胱癌1例。不同腫瘤的發(fā)病間隔時間9個月～3年，平均間隔時間22.5個月。腫瘤病理類型中泌尿系腫瘤以腎盂、輸尿管和膀胱上皮移行細(xì)胞癌為主；消化道腫瘤中以結(jié)腸腺癌和肝細(xì)胞癌為主；乳腺癌以浸潤性導(dǎo)管癌為主。本研究中部分病例同一臟器發(fā)生不同腫瘤（腎癌和腎盂癌）和不同臟器先后發(fā)生腫瘤（膀胱癌合并腎盂癌、膀胱癌合并輸尿管癌、乳腺癌合并膀胱癌），是否均由長期服用含AA藥物所致，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，長期小劑量服用含AA藥物會增加ESRD和腫瘤的風(fēng)險，需密切隨訪患者尿常規(guī)、腎功能并進(jìn)行腫瘤學(xué)方面的篩查；對已經(jīng)導(dǎo)致ESRD而進(jìn)行維持性血液透析患者，更應(yīng)積極做好腫瘤學(xué)方面的篩查，尤其是做好泌尿系統(tǒng)、消化道和乳腺腫瘤的隨訪工作。其次，應(yīng)嚴(yán)格控制含AA中藥的劑量和療程，不超量、超療程服藥，慎用民間偏方、傳方，嚴(yán)格把握中藥的煎服方法，并在服藥期間密切隨訪腎功能和尿常規(guī)。

［1］ Cheng CL，Chen KJ，Shih PH，et al.Chronic renal failure rats are highly sensitive to aristoIochic acids，which are nephrotoxic and carcinogenic agents［J］.Cancer Lett，2006，232（2）：236－242.

［2］ Vanherweghem JL，Depierreux M，Tielemans C，et al.Ra pidly progressive interstitial renal fibrosis in young women：association with slimming regimen including Chinese herbs［J］.Lancet，1993，341（8842）：387－391.

［3］ Stefanovic V，Radovanovic Z.Balkan endemic nephropathy and associated urothelial cancer ［J］.Nat clin Pract Urol，2008，5（2）：105－112.

［4］ Zhu S，Liu J，Chen L，et al.Chemopreventive effect of five drugs on renal interstitial fibrosis induced by an aristolochic acid－containing Chinese berb in rats ［J］.Am J Nephrol，2005，25（1）：23－29.

［5］ Arlt VLM，Wiessler M，Schmeiser HH.Using polymerase arrest to detect DNA binding specificity of aristolochic acid in the mouse H－ras gene［J］.Carcinogenesis，2000，21（2）：235－242.

［6］ Schmeiser HH，Schoepe KB，wiessler M.DNA adduct formation of aristolochic acid I and II in vitro and in vivo［J］.Carcinogenesis，1988，9（2）：297－303.