非諾貝特膠囊致急性肝損傷1例

楊建萍，顧承東

（中日友好醫(yī)院 急診科，北京 100029）

患者女性，64歲，因咳嗽、胸悶憋氣 1周，加重1d，于2011年10月15日入院。查體：端坐體位，雙肺呼吸音粗，雙肺底少量細(xì)濕羅音，心律齊，未及雜音，雙下肢無可凹性浮腫；血液化驗(yàn)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）2690 IU/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）6640 IU/L，總膽紅素（TBIL）20.91μmol/L，直接膽紅素（DBIL）11.10μmol/L，堿性磷酸酶（ALP）108 IU/L，γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT)24IU/L，肌酸激酶（CK）280 IU/L，血白蛋白（ALB）38 g/L，肌鈣蛋白（cTnI）10.80ng/ml，B 型尿鈉肽（BNP）＞5000pg/ml，尿素氮（BUN）12.03mmol/L，血肌酐（Scr）223.5μmol/L；凝血功能、肝炎系列、免疫系列及病毒系列檢查均陰性。腹部B超：脂肪肝，門靜脈內(nèi)徑1.2cm，膽囊壁稍厚。心臟超聲示：左室壁運(yùn)動(dòng)普遍減低，左心功能減低（收縮功能減低+舒張功能減低Ⅰ級(jí)），右室內(nèi)徑正常范圍。患者既往2型糖尿病10年，高血壓病10年。曾因急性下后壁心梗于2011年8月24日～9月21日在我院心內(nèi)科住院治療，查肝功能正常，BUN 14.85mmol/L，Scr 148μmol/L。期間首次加用降脂藥物非諾貝特膠囊（商品名力平之，法國利博福尼制藥公司，批號(hào)88024）200mg，qd治療。此次入院初步診斷：急性心肌梗死，左心功能不全，心功能Ⅳ級(jí)（NYHA）；急性肝細(xì)胞損傷：藥物性肝損傷？肺部感染，2型糖尿病，糖尿病腎病（Ⅲ期），高血壓病3級(jí)極高危。因非諾貝特膠囊存在致轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，該患者在常用藥物基礎(chǔ)上首次聯(lián)合服用非諾貝特膠囊1個(gè)月余，出現(xiàn)肝功能損傷考慮與非諾貝特有關(guān)。立即停用非諾貝特膠囊，繼續(xù)予阿司匹林腸溶片及硫酸氯吡格雷（波立維）雙聯(lián)抗血小板，低分子肝素鈣（速碧林）抗凝治療，硝酸異山梨酯（異舒吉）改善心肌缺血，托拉塞米利尿，酒石酸美托洛爾片（倍他樂克）改善心室重構(gòu)以及頭孢曲松（羅氏芬）抗炎，還原性谷胱甘肽（阿拓莫蘭）、復(fù)方甘草酸苷（美能）保護(hù)肝臟功能，以及胰島素控制血糖等治療。患者癥狀漸緩解，肝酶持續(xù)下降，心肌酶轉(zhuǎn)陰。治療10d后復(fù)查肝酶ALT 202IU/L，AST 50IU/L，患者病情穩(wěn)定，癥狀消失堅(jiān)持返家。

討論 本例為急性心肌梗死合并糖尿病腎病患者，選用了非諾貝特強(qiáng)化降脂穩(wěn)定斑塊治療。非諾貝特除了降脂效應(yīng)外，還具有某些獨(dú)特作用，如改善內(nèi)皮功能和抗炎、改善微量白蛋白尿、增強(qiáng)胰島素敏感性、改善高尿酸血癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化等。故對(duì)2型糖尿病合并血脂異常的患者尤為適用[1]。

非諾貝特（fenofibrate）是氯貝丁酸衍生物類新型血脂調(diào)節(jié)藥，其不良反應(yīng)主要有一過性轉(zhuǎn)氨酶水平升高及肌肉疼痛等，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)肌炎、肌病、橫紋肌溶解綜合征等，導(dǎo)致血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿，并可導(dǎo)致急性腎功能衰竭，危及生命，但較罕見[2]。該患者1個(gè)月前住院時(shí)轉(zhuǎn)氨酶正常，服非諾貝特膠囊4周后出現(xiàn)急性肝細(xì)胞損傷，且肝炎、免疫、病毒等指標(biāo)均陰性，停用非諾貝特后肝酶迅速下降，且肝損傷以轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶升高為主，膽紅素?zé)o明顯升高，白蛋白和凝血功能正常，門靜脈寬度正常，右心室無擴(kuò)大，排除由心肌梗死、慢性充血性心力衰竭所引起的心源性肝病及其他原因所致的急性肝損傷。按2007年國內(nèi)最新急性藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，考慮本例診斷為藥物性肝損傷，且與非諾貝特相關(guān)。急性藥物性肝損傷患者，有的僅表現(xiàn)為肝功能異常，有的可出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，例如乏力、惡心、嘔吐、厭食、黃疸、發(fā)熱、皮疹、肝區(qū)疼痛等，甚至發(fā)生急性肝炎。該患者轉(zhuǎn)氨酶升高＞20倍，而無明顯肝功能受損相關(guān)癥狀，因此，對(duì)于此類患者定期復(fù)查肝臟功能非常重要。此外，長(zhǎng)期服用非諾貝特的不良反應(yīng)還有使膽石增加的趨向，可引起膽囊疾病，乃至需要手術(shù)；在治療初期可引起輕度至中度的血液學(xué)改變，如血紅蛋白、血細(xì)胞比積和白細(xì)胞降低等。本例患者僅出現(xiàn)了急性肝損傷不良反應(yīng)，尚未出現(xiàn)橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

應(yīng)用非諾貝特期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、肌酶譜等指標(biāo)。若轉(zhuǎn)氨酶升高小于正常值上限2倍，應(yīng)考慮減少藥物劑量并嚴(yán)密觀察；若大于正常值上限2倍應(yīng)停藥，同時(shí)適當(dāng)應(yīng)用保肝護(hù)肝藥物，轉(zhuǎn)氨酶多在1周內(nèi)有所下降，1個(gè)月內(nèi)降至正常[4，5]。若出現(xiàn)嚴(yán)重的橫紋肌溶解綜合征，除停藥護(hù)肝外，部分需血液透析治療，以減少肝腎功能損傷。

[1]吳靜.非諾貝特的獨(dú)特作用及其臨床應(yīng)用[J].實(shí)用糖尿病雜志，2005，1（5）：61.

[2]李嵐.非諾貝特致不良反應(yīng)46例文獻(xiàn)分析 [J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29（3）：397-398.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案）[J].中華消化雜志，2007，27（11）：765-767.

[4]Navarro VJ，Senior JR．Drug-related hepatotoxicity[J]．N Engl J Med，2006，354：731-739．

[5]王勝炳.急性藥物性肝損傷129例臨床分析 [J].現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（8）：13.