慢性心力衰竭合并心律失常發病機制研究進展

王 正，沈 娟，宋慶橋

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF，簡稱心衰）是一種進行性的病變，一旦起始，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處于穩定階段，仍可自身不斷發展［1］。心衰患者在疾病發展過程中可并發不同類型心律失常，其中以房顫最多見且與預后密切相關，另外還可合并室性早搏、室性心動過速等。據現有資料表明，心衰合并房顫的發病率為40.6%，合并室性早搏為20.4%，合并室性心動過速為6.6%［2］。心衰并發室性心律失常是心臟性猝死的主要原因，占總死亡率的40%～50%［1］。因此有效防治慢性心衰合并心律失常，降低心源性猝死率具有重要的臨床意義。本文將重點討論慢性心力衰竭合并心律失常常見發病機制。

1 神經內分泌體液系統激活

1.1 腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS） 心衰患者交感神經系統和腎素－血管緊張素系統等神經內分泌系統的激活，可觸發或加重心律失常［3－5］。心衰時血壓降低，心排出量減少，交感神經興奮均可激活RAAS系統［6］。近年的研究表明，腎素－血管緊張素系統被激活后，血管緊張素（Ang）Ⅱ及其相應增加的醛固酮可加重心血管重構，促使心肌間質纖維化，血管平滑肌增生和管腔狹窄［7］。同時降低血管內皮細胞分泌一氧化碳的能力，破壞血管舒縮平衡因素。這些不利因素長期作用，可導致心衰患者病情惡化，甚至死亡。

1.1.1 血管緊張素 慈書平等［8］研究顯示，若以Ang升高患者為研究組，Ang正常患者為對照組，對比兩組患者動態心電圖，研究組異位心搏數376±54，其中以室性早搏為主；對照組異位心搏數26±8。心律失常發生率在AngⅠ、AngⅡ增高組（研究組）與正常組（對照組）比較，其最低心率、最高心率、平均心率、異位心搏數、室性和室上性早搏數均有明顯增加，并且與AngⅠ、AngⅡ水平呈顯著的正相關。表明Ang可促發心律失常，尤以AngⅡ更為明顯。Ang升高導致心律失常的機制主要有：①Ang增高導致心室肥厚，心肌重構，尤其是左心室肥厚與心律失常有關［9，10］。②Ang促發血管平滑肌增生，血管壁增厚、硬化，在冠狀動脈可導致冠狀動脈狹窄，心肌梗死，心肌缺血缺氧，易發生心律失常［11］。③AngⅡ可延長L型鈣通道電流的激活和失活時間，導致細胞內鈣超載，同時AngⅡ可激活非常態內向整流性鉀通道電流［12］。這些離子通道改變，可導致心肌細胞電不穩定而促發心律失常。④Ang具有交感神經激活、迷走神經抑制作用，從而能增加心率，促發快速性心律失常和早搏。此外，Ang具有拮抗心臟保護性血管活性肽作用，如抗心律失常肽、緩激肽、降鈣素基因相關肽等，從而使心律失常發生率增高。

1.1.2 醛固酮 早在20世紀90年代，Berglund等［13］研究發現，房顫患者的血清醛固酮水平明顯高于竇性心律者。Goette等［14］發現房顫發作時血清醛固酮水平明顯升高，在電復律48h后血清醛固酮水平較復律前顯著下降，而房顫復發后血清醛固酮水平又再次升高。血醛固酮升高，致水鈉潴留，低鉀、低鎂、電解質紊亂，使心肌細胞電活動不穩定和心肌細胞凋亡，從而導致心律失常。駱秦等［15］研究證實，在原發性醛固酮患者中，83%患者有低血鉀，95%患者尿鉀排泄增多。Zhou等［16］用不同濃度的醛固酮孵育體外分離培養的心臟纖維母細胞，發現醛固酮呈劑量依賴性刺激膠原合成，使心臟成纖維細胞總膠原合成增加。證實了醛固酮具有強烈的致纖維化作用。醛固酮增多還可作用心臟類固醇AT1受體，刺激血管緊張素生成增加，能刺激心臟Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白合成，促進心肌纖維化、心室重塑，而心室重塑是心衰發生和發展主要病理生理基礎，它使心肌僵硬，導致心臟舒張功能排空能力障礙是構成心律失常的結構基礎，進而加重心衰或引起猝死。另外，過多的醛固酮還能使鎂丟失，抑制迷走神經而增加交感神經活性，此兩者均能導致心律失常［17］。心衰時血中醛固酮的濃度可明顯提高達20倍以上，可以阻礙心肌攝取腎上腺素，使腎上腺素游離濃度增加而誘發冠狀動脈痙攣和心律失常，增加心衰時室性心律失常和猝死的可能性［18］。

多項研究表明［19－24］，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）對抑制整個腎素－血管緊張素－醛固酮系統和分裂活性蛋白激酶的活性，以及血管緊張素轉換酶和血管緊張素Ⅱ的聚集起重要作用，從而對心房纖維化產生抑制，以到達控制房顫的目的。

1.2 腎上腺素 高濃度的兒茶酚胺可通過提高自律性、引起觸發活動、改變傳導性和不應期導致折返而致心律失常，或者直接引起中樞和外周神經系統興奮，提高交感神經張力促使心律失常發生。患者交感神經興奮，腎上腺素水平增高，激活的β2受體通過鈉／鉀ATP交換酶促使鉀離子進入未缺血的心肌細胞，造成兒茶酚胺性血清鉀離子再分布，形成心肌細胞間的電不穩定性，誘發心律失常［25，26］。交感神經系統過度激活時，位于下丘腦延髓的交感中樞興奮性也增強，其可降低心臟的室顫閾值，易發生室顫，導致猝死［27］。

1.3 B型尿鈉肽（BNP） BNP是利鈉肽家族的主要成員，當心功能不全、室壁受到過度牽張時，主要由心室產生和釋放，其水平的升高反映了心室結構和功能的改變。BNP是RAAS的天然拮抗劑，能抑制醛固酮的釋放，阻止內皮效應，抑制交感活性，發揮維護心功能的作用，還參與血壓、血容量以及水鹽平衡的調節［28］。容量負荷增加引起的心室壓力的改變及室壁張力的增加是刺激 BNP分泌的主要因素［29］，研究表明［30－32］，充血性心力衰竭和急性冠脈綜合征患者血BNP水平升高，且與預后關系密切，BNP水平愈高，預后愈差。Berger等研究了BNP水平與心衰患者發生猝死的關系。BNP是猝死的唯一獨立的預測因子（P＝0.000 6），并且其預測猝死的cut－off值定為130pg／mL時意義較大［33］。鐘淼等［34］研究顯示，房顫組血清BNP水平明顯高于竇律組（P＜0.05），在相同心功能分級亞組中房顫組血清BNP水平明顯高于竇律組（P＜0.01）。

2 心臟結構及功能

2.1 心臟結構 慢性心衰時特異的機械因素造成心肌細胞擴張肥大，局部心肌細胞擴張，導致了心肌細胞動作電位時限和不應期縮短，進而容易發生心律失常。心衰時心臟泵血功能下降，左心室舒張末期容積增加，心房內血流淤積，壓力升高，心房逐漸擴大，引起心房纖維化，心房傳導性和興奮性不均一，容易產生折返，心肌的擴張還可能通過自動除極或觸發活動誘發心律失常。心房、心室擴大患者心律失常發生率分別為73%、72%，且隨著心房及心室內徑的增大心律失常發生率明顯增加［2］。

2.2 左心室射血分數（LVEF） 充血性心力衰竭患者的左心功能受損程度與嚴重心律失常的發生密切相關，LVEF＜30%的患者，嚴重心律失常的發生率明顯升高，且經常規臨床治療后心功能無明顯改善，心腔內徑不易縮小，嚴重心律失常不易控制，而LVEF＞30%的患者其嚴重心律失常發生率明顯減少，治療后心功能明顯改善，心律失常的發生也明顯減少［35］。

2.3 心肌微纖維化和電負荷改變 心衰時由于心肌缺血、激素水平改變及炎癥反應等原因，心肌細胞間出現微小纖維化。這使得心肌細胞間連接減少，興奮在傳導時出現不同程度、不同空間上的障礙或阻滯，興奮傳導途徑更加迂回曲折，容易誘發折返性心律失常。心衰患者心肌細胞間縫隙連接蛋白數量和結構上的變化，引發心肌電負荷適應性改變，是心衰發生心律失常的一個重要因素。

3 電解質失衡及離子通道

3.1 鎂離子濃度 鎂激活細胞膜Na＋－K＋－ATP酶，促進Na＋、K＋離子的跨膜運動，維護K＋在細胞內的穩定性及細胞膜的功能。低血鎂可使K＋不能進入除極化的細胞內，導致心肌細胞K＋的丟失，從而影響心肌細胞膜的靜息電位，促發差異傳導及折返現象，形成嚴重的心律失常。馬玉英等［36］研究顯示，在不考慮血鉀水平情況下，低血鎂與慢性心衰時室性心律失常的發生有一定關系（OR＝3.125，P＞0.05），心衰時血鎂濃度下降可能誘發室性心律失常。鎂離子濃度對于鉀離子通道及鈣離子通道亦起到調節作用。

生理條件下胞內鎂水平是比較穩定的，但局部鈣水平或氫離子水平（pH）的變化可引起局部鎂的變化［37］。更重要的是，胞內鎂水平可受神經遞質和激素的調節。用31P－NMR的方法可測到經較長時間的異丙腎上腺素處理后胞內鎂更明顯的減少。胞外鎂水平可能與胞內鎂水平相關聯。在動物模型中，靜脈內注射β腎上腺素能受體激動劑可使血漿內靜息水平的鎂水平增高25%［38］。胰島素可阻止注射兒茶酚胺后引起的血漿鎂的升高，此過程由蛋白激酶C介導［39］。心肌缺血由于ATP的流失而導致胞內鎂的升高，缺氧時也有類似情況發生。

3.2 鉀離子濃度及通道 低血鉀及QT離散度增加均易致室性心律失常及猝死［40，41］。心衰并低鉀血癥與室性心律失常發生率及QT離散度增大成正比［42］。QT離散度增大時，促使心肌傳導及自律性異常，引起各種心律失常，最主要是室性心律失常，甚至發生心臟性猝死。低血鉀對快反應細胞復極過程中膜對K＋的通透性有抑制作用，因此復極時K＋外流減慢，復極3期延緩，動作電位過程延長，心肌不同部位復極時間差得以放大，這就是低血鉀引起QT離散度增大的原因。QT離散度測定具有無創、簡單、可重復性的優點，對QT離散度進行觀察，可監測心衰患者低血鉀對心臟電生理的損害程度，提供心衰室性心律失常危險性的信息。Gettes等［43］建立的動物模型中低血鉀可以降低室顫發作閾值，心臟缺鉀可出現自發性室顫。

鉀離子通道同心肌的復極密切相關，其作用異常可最終導致心電活動的紊亂，誘發心律失常。鉀離子通道大體上可劃分成電壓依賴性開放鉀通道和受體啟動性鉀通道兩大類。前者包括一過性外向鉀通道（Ito）、延遲整流鉀通道（Ik）和內向整流性鉀通道（Ikl）三種，而后者主要有ATP敏感性鉀通道（Ik，ATP）和心房毒蕈堿性鉀通道（Ik，Ach）等［44］。Ito含量低，在交感β受體激動劑異丙腎上腺素作用下通道活性可明顯增強。Ikl的內向整流作用同維持靜息電位及動作電位終末相的緩慢復極有關。Ikl的內向整流作用可能系胞內鎂離子的阻斷效應。楊向軍等［45］研究顯示，在無鎂離子浸浴液下，心室肌細胞內向整流性背景鉀通道（Ik1）的內向整流作用不明顯；當浸浴液含l mmoL／L鎂離子時，Ik1出現明顯的內向整流作用。

臨床中治療心衰的大多數藥物也能改變血鉀的濃度，因此，必須嚴格地監測血鉀的變化，避免出現高鉀血癥和低鉀血癥，因為二者都可以引起心臟的興奮性和傳導性改變，甚至導致猝死。心衰的治療中，由于利尿劑的大量使用，常出現低血鉀的不良反應，即使是輕度低血鉀，也能增加使用地高辛和抗心律失常藥物的風險。對于心衰同時伴有低鉀血癥的患者，提高血鉀濃度則可使室顫閾值升高［46］。大多數專家認為維持血鉀在4.0 mmol／L～5.0mmol／L最為適宜［47］。

3.3 鈣離子濃度及其通道 肌漿網是觸發興奮－收縮耦聯過程Ca2＋的主要來源，Ryanodine受體（ryanodine receptor，RyR）是位于肌漿網膜上的主要鈣離子釋放通道。在心衰的發展過程中，RyR功能異常導致心肌細胞在舒張期出現肌漿網鈣滲漏增加，肌漿網內鈣平衡發生紊亂。使肌漿網內鈣貯存減少，導致收縮期鈣釋放瞬時峰值降低，心肌收縮力減弱，從而誘發心律失常［48］。

細胞外鈣離子濃度的變化對靜息電位沒有太大的影響，它主要通過對快鈉通道的屏障作用而影響心肌的生理特性。鈣離子濃度升高，由于其對鈉離子通道的屏障作用增強，閾電位水平上移，此時的心肌興奮性降低，相反，鈣離子濃度較低時，心肌的興奮性升高，但重度低鈣時會使部分鈉離子通道失活，也可出現心肌興奮性降低。電位去極化程度較高（－40mV）時才被激活的L型鈣離子通道對心臟和血管的電學特性和收縮功能是至關重要的。

鈣離子及其通道發揮作用同樣受鎂離子濃度的影響。Mg2＋可通過調節血管平滑肌細胞受體來阻止Ca2＋的內流。在細胞內，Mg2＋還抑制Ca2＋由肌漿網釋放，并將Ca2＋驅入肌漿網內。因此，Mg2＋被稱之為天然的生理鈣拮抗劑。胞內鎂離子水平的變化能夠調節L型鈣通道的電流強度和失活過程，以及受此二者影響的膜電位、磷酸化過程和胞內的鈣水平。胞內高鎂可降低流經L型鈣通道的電流幅度，而胞內低鎂則作用相反［49］。

4 其他原因

4.1 治療過程中藥物增加心律失常的發生 心衰治療中利尿劑的廣泛應用，增加了患者血鉀降低的可能，低鉀血癥是誘發心律失常的常見原因。慢性充血性心力衰竭患者長期使用地高辛發生心律失常的幾率較未使用地高辛者明顯升高，其原因可能于長期應用地高辛抑制Na＋－K＋－ATP酶，引起細胞內外離子失衡，以及利尿劑抑制腎小管K＋的運轉有關。心衰治療中，地高辛與利尿劑的聯合應用又增大了患者發生心律失常的可能。吳玉花［50］研究顯示，用藥組的心律失常發生率明顯高于非用藥組，可能與低鉀時心肌應激性增強，異位起搏點自律性增高有關。心衰患者應用Ⅰ類抗心律失常藥物易出現心臟抑制和促心律失常作用，增加死亡的危險。何學明［51］研究顯示，在抗心律失常藥物治療過程中，不同藥物由于其藥理特性的差異，其致心律失常的發生率也有較大差異。當伴有某些因素，如低血鉀、低血鎂，左室射血分數降低，合并用藥時的藥物相互作用使血藥濃度增高時，常規治療量的抗心律失常藥可引起心律失常或使原有心律失常加重，這些因素為誘因。

4.2 不同原發病對于心律失常的影響 據耿猛等［2］統計顯示，在392例慢性心力衰竭患者中，原發病包括風濕性心臟病、擴張型心臟病、高血壓、冠心病等。其中以風濕性心臟病心律失常發生率最高，為87%，其次是擴張型心肌病，為76%，發病率最低為冠心病（45%）。高血壓患者若血壓不能得到有效控制，使心臟長期后負荷過重，造成左室肥厚，最終導致其心肌纖維化，心室重構。據耿猛等［2］統計顯示，以高血壓為原發病的心衰患者心律失常發病率為64%。Giuseppe等［52］對126例未經治療的高血壓患者的24h動態心電圖和心臟超聲進行分析，發現室性早搏的發生率為71%。因此，慢性心衰患者心律失常發生率高，對預后具有重要影響。在其疾病發生、發展過程中，血管緊張素、醛固酮的增高，心臟結構的改變，離子及其通道變化等因素均可誘發心律失常，其作用機制復雜、影響因素眾多。不同原因的心力衰竭心律失常的發生率不甚相同，其原因是否與心臟重構的程度相關，心律失常對于心衰患者遠期預后的影響等均需要進一步研究加以驗證。目前已經對部分因素進行了研究，然而不同心律失常類型確切發生機制及相互作用、不同作用過程的影響程度等導致其研究較為龐雜，尚需要深入研究以逐步闡釋，并在此基礎上有針對性地開展干預研究，明確相應治療方案對于心衰患者預后的影響，從而提高其生活質量和生存率。

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