婦科惡性腫瘤的時辰化療進展

杜偲倩，周 穎，崔一民

(北京大學第一醫院藥劑科，北京 100034)

時辰化療是指藥物的使用適應人體的晝夜節律性，根據腫瘤細胞和人體正常細胞的節律變化來選擇合適的給藥時間。這主要是基于腫瘤細胞的增殖節律較快，細胞分裂極其迅速、活躍，與人體正常細胞之間存在一定的時差[1]，這種病理節律和生理節律的區別是時辰化療的基礎。另一方面，化療藥物也受體內環境生理節律變化的影響，使藥物在人體內的吸收、分布、代謝、消除的過程也呈晝夜節律性改變。因此，時辰化療具有既能殺傷腫瘤細胞又能避開對正常組織損傷的優點。

1 各類藥物

1.1 鉑類藥物

還原型谷胱甘肽(GSH)是存在于大多數哺乳動物組織內的一種重要的含半胱氨酸的巰基三肽，幾乎存在于所有細胞中，并構成細胞內主要的非蛋白硫氫基化合物，作為重要的還原劑參與多種不同的生理反應。它作為一種生理性抗氧化劑，可以保護細胞免于氧化損傷;作為半胱氨酸的儲備庫，參與外來試劑和大多數細胞內成分解毒過程。它能逆轉鉑類、烷化劑和蒽環類藥物的細胞毒性，還與具有快速更新能力的組織，如骨髓、消化道上皮的增殖節律性有關[2]。同一個體的晝夜分泌有1～5倍的差異，高峰期常位于下午[3]。根據GSH的晝夜節律變化，將鉑類藥物從10:00～22:00連續12 h正弦曲線形式給藥，高峰時間在16:00，這樣可以最大限度地降低鉑類的毒性反應[4]。

順鉑:順鉑是強致吐性藥物，其嚴重的胃腸道反應是造成患者對化療產生恐懼感的最大因素。雖然5－羥色胺3(5－HT3)受體拮抗劑+地塞米松的應用大大減輕了其引起的急性嘔吐，但惡心和遲發嘔吐的發生率仍居高不下，是影響患者生活質量和治療依從性的主要原因。順鉑在體內產生過多的自由基，繼而引起各個重要臟器的脂質過氧化是其產生毒性反應的主要原因。之所以采用正弦曲線式給藥方式，是因為這種方式是能夠實現給藥節律的最簡單方式[5]。臨床研究也表明，與上午輸注順鉑相比，在下午4:00～8:00給藥，耐受性更好，毒性更低[6]。蔣華等[7]和包興才等[8]以時辰給藥方式治療部分乳腺癌患者，在控制順鉑的胃腸道反應方面具有顯著性優勢，血液學毒性和肝腎毒性兩組無差異。

卡鉑(CBP):卡鉑為最常用的化療藥物之一，適用于卵巢癌、子宮癌等婦科惡性腫瘤的化療，主要不良反應有胃腸道反應、骨髓抑制、周圍神經毒性、耳毒性、脫發，少見肝功能異常和腎功能減退。這些嚴重的毒副作用限制了其更廣泛的臨床應用，特別是腫瘤晚期或復發轉移的患者，通常已歷經多程化療，骨髓功能及肝腎功能較差，往往難以耐受。卡鉑在體內產生過多的自由基，繼而引起各重要臟器的脂質過氧化，這是其產生毒性反應的主要原因。李明珍等[9]以時辰給藥方式治療20例卵巢癌、子宮癌患者(A組)，化療方案為紫杉醇/卡鉑，時辰治療能顯著降低卡鉑的胃腸道反應，明顯提高患者的生存質量和對治療的依從性。

奧沙利鉑(L－OHP):歐洲癌癥研究與治療機構 EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)時辰化療中心近年來運用時辰給藥的方法使奧沙利鉑的外周感覺神經病變減少一半;時辰組有1/3的患者不需要止嘔藥;客觀有效率比常規組增加近1倍[10]。

1.2 抗腫瘤抗生素藥物

阿霉素和表阿霉素都可以直接嵌入DNA核堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA形成，從而抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成。另外，表阿霉素對拓撲異構酶Ⅱ也有抑制作用。它們都是細胞周期非特異性藥物，兩者的主要不良反應是心臟毒性。

阿霉素(ADM):Granda等[11]研究發現，阿霉素具有最佳抗癌時間。Hrushesky[12]報道，小鼠對阿霉素耐受性最大的時間是在睡眠將醒之前，處于12 h光－黑周期中的荷漿細胞瘤大鼠，于光照末期(此時正是動物將醒之前，因嚙齒類為夜行動物，晝夜活動位相與人相反)給予阿霉素，腫瘤縮小最快。以上提示，最佳抗瘤作用與動物最大耐受時間相近。另有報道，18:00時給予阿霉素毒性最小，而腫瘤抑制率和完全緩解率均各比當日內其余時間點給予同樣劑量時高[13]。

表阿霉素(EPI):表阿霉素主要用于接收手術治療或伴有淋巴轉移的女性乳腺癌患者的輔助治療，現在還缺乏人類使用表阿霉素的時辰研究，但已有一部分動物試驗證實[14]，表阿霉素存在時辰差異，由于注射時刻不同，動物因骨髓和腸道毒性而死亡的數目差別很大，在光照開始后6 h注藥，有54%的動物存活，而在光照開始后18 h給藥只存活11.4%。

1.3 5－氟尿嘧啶(5－Fu)

5－氟尿嘧啶是第一個廣泛用于臨床時辰化療的周期特異性細胞毒藥物，是一種抗嘧啶類抗代謝藥物，主要作用于S期細胞。肝內5－氟尿嘧啶的代謝相關酶，如二氫嘧啶脫氫酶(DPD)和腺昔酸合成酶(TS)的活性均呈現出晝夜節律性[15]，使得5－氟尿嘧啶的療效和副作用存在很強的時間依賴性。其中DPD作為5－氟尿嘧啶的代謝限速酶，其晝夜節律起決定性作用。從0:00～10:00無論是健康人還是在癌癥患者體內，DPD的活性都提高了近50%。而此時進入S期的骨髓、小腸、皮膚及口腔黏膜細胞處于低谷。5－Fu的毒性與抗腫瘤活性存在晝夜節律依賴性[16]。在4:00時的給藥耐受性最高。加用甲酰四氫葉酸(FA)后，可使5－氟尿嘧啶的最適給藥時間由休息晚期變為活動晚期。因此5－氟尿嘧啶連續靜脈滴注在耐受性及抗瘤活性方面較快速推注為好。現在公認較好的時辰給藥方案為:從第1天的22:00起到第2天早晨10:00連續12 h給藥，給藥高峰在凌晨4:00左右。

1.4 紫杉類藥物

紫杉類藥物是有絲分裂抑制劑的代表藥物，在惡性腫瘤的臨床治療中發揮了重要作用，是臨床一線抗惡性腫瘤的藥物之一。但作為細胞毒藥物，紫杉類藥物大部分具有骨髓抑制、神經毒性、胃腸道反應、過敏反應，這些不良反應不僅限制了其大劑量應用和方案如期進行，同時也大大降低了癌癥患者的生活質量。

紫杉醇(PTX):作為細胞周期特異性藥物，紫杉醇主要作用于細胞分裂的G2晚期和M期，因此推測其療效也與夜間腫瘤細胞周期分布有關。處于DNA合成階段的細胞往往對抗代謝藥物和嵌入劑的敏感性增加[17－18]。顯然，當在具有最大的耐受性時足量給藥，通常可以獲得最大的抗瘤效果。在骨髓細胞有絲分裂的S期或G2M期節律最低點和BCL－2節律的最高點給藥，藥物毒性最小，機體耐受性最強。董英輝等[19]按照動物實驗的結果劃分為6個時間段的臨床試驗，分別是A組(0:00～4:00)，B組(4:00～8:00)，C 組(8:00～12:00)，D 組(12:00～16:00)，E 組(16:00～20:00)，F組(20:00～24:00)。結果 B 組、C 組、D 組、F組，4 組有效率分別為 59.3%，55.2% ，56.7% ，57.6% ，用藥療效差異無統計學意義(P＞0.05);而A組近期有效率83.9%，遠遠好于其他幾組(P＜0.05);其中有效率最低為E組32.1%，差異無統計學意義(P＞0.05)，但分析可能與樣本量較小有關。不僅A組(0:00～4:00)的不良反應顯著低于其他幾組，更為重要的是其不良反應的恢復時間遠遠短于其他幾個組。綜合有效率和不良反應情況來看，認為0:00～4:00的時間段是紫杉醇的最佳用藥期。

多烯他賽(TXT):多烯紫杉醇(多西他賽，docetaxel)為紫杉醇(paclitaxel)的異構體，它通過干擾腫瘤細胞有絲分裂和分裂間期細胞所必需的微管網絡而達到抗腫瘤效果。多西他賽主要用于先期化療失敗或對蒽環類藥物耐藥的晚期或轉移性乳腺癌和以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉移性卵巢癌的治療。它主要的毒副反應為中性白細胞降低、水鈉儲留和神經毒性。Granda等[20]通過對小鼠乳腺癌的研究發現，無論多烯紫杉醇使用的劑量如何，最大療效和耐受劑量均出現在小鼠休息期，而最大毒性則出現在活動期，休息期的腫瘤完全緩解率為81%，根據人類晝夜節律與小鼠相反的現象，從而推測對癌癥患者使用多西他賽的最佳應用時間應該在午夜休息期間。

1.5 長春堿類藥物

長春堿類藥物為細胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于G1期、S期及M期，對M期有延緩作用。它可以干擾增殖細胞紡錘體的形成，使有絲分裂停止于中期，并有免疫抑制作用。它還可以作用于細胞膜，干擾細胞膜對氨基酸的轉運，使蛋白質合成受限，也可抑制RNA的合成。

長春新堿(VCR):長春新堿的劑量限制性毒性是神經系統毒性，主要與藥物的累積劑量有關。大鼠分別于晝夜4個不同時間點靜脈注射長春新堿后發現，其半衰期(t1/2)，藥時曲線下面積(AUC)值在6:00時給藥組大大高于當日其他時間點，24:00時給藥組的 t1/2和 AUC是當日各時間點給藥組中的最低值[14]。

長春瑞賓(NVB):主要是用于治療轉移性乳腺癌，一般輔助使用阿霉素，治療持續時間一般為9周。主要的毒副作用體現在骨髓移植和神經毒性。研究表明[21]，長春瑞賓的血液學及系統毒性(體重減輕、死亡率)在小鼠休息－活動周期中活動期的后半部分顯著下降，相當于人類活動周期的17:00和21:00;而長春瑞賓毒性最大的時間落在小鼠休息期后半部的光照后7 h和光照后11 h，在人類分別相當于04:00和08:00。Filipski等[22]報道，將長春瑞賓分別于光照后7，11，19 h注入荷蘭P388型白血病的小鼠，結果顯示在光照后19 h給藥，最大耐受劑量及生存率明顯提高，治愈率是其他時間給藥的5倍。

2 在婦科腫瘤方面的應用

腫瘤細胞與正常細胞的分化差異很小，抗癌藥物選擇有限，但是藥物的療效和毒性與細胞增殖動力學有關，化療的毒副作用如果不能很好地處理，會影響患者治療的依從性。于是歐洲等國近年來在大量基礎研究的基礎上提出時辰化療的概念。

乳腺癌:是目前研究較為清晰的婦科腫瘤之一，診斷分期、手術和化療方案設計都很成熟，也有相關的專家共識和指南參考，目前主要是采用新輔助化療。新輔助化療是在手術前給予2～4周期化療后，再行手術或放療。將時辰化療引入新輔助化療中，采用FP方案，結果顯示時辰化療近期療效顯著高于常規化療，二者近期毒副反應基本相同，在乳腺癌的新輔助化療中可采用時辰化療法。王京芬等[23]研究了晚期乳腺癌患者采用CAP進行時辰化療的療效和毒副作用，結果發現療效與傳統方案沒有差別，而時辰化療組具有高效低毒的特點。長春瑞賓+順鉑時辰化療療效也優于常規化療。晚期乳腺癌患者往往腫瘤負荷較大，復發轉移的患者往往已經歷過多程化療，對常規化療效果差，并且晚期患者骨髓功能及消化道功能常常較差，難以耐受常規化療的毒副作用。而時辰化療療效高、毒副作用小，非常適于晚期患者。

卵巢癌:是婦科腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤，許多患者在診斷時就已經是晚期，除了手術外，化療對于爭取患者生命至關重要。合理使用化療藥物，科學制訂化療計劃，不僅可以有效提高化療效果，而且可以降低化療藥物的毒副作用。邢國臣等[24]報道甲氨蝶呤+吡喃阿霉素(THP)+順鉑時辰治療26例卵巢癌患者，顯示高效低毒的特點。阿霉素或吡喃阿霉素和順鉑的時辰化療提高進展期卵巢癌的有效率且降低副作用，提高轉移性子宮內膜癌的療效。Kobayashi等[25]發現，早晨用阿霉素而夜間用順鉑的18例患者5年生存率為50%，而非時辰化療組的17例患者在2.5年內全部死亡。Zuchowska等[26]發現傍晚時使用順鉑對患者的骨髓抑制和腎毒性較小，惡心嘔吐也較輕。在宮頸癌的新輔助化療中采用FP方案時，時辰新輔助化療組的近期療效高于常規新輔助化療組，2組的化療近期毒副反應基本相同，故在宮頸癌的新輔助化療中可采用時辰化療。

3 結語

時辰化療符合人體生物節律，具有高效低毒、提高患者生活質量的特點。化療藥物聯合應用時，可以按照不同藥物的最佳作用時間給藥，以獲得最大療效。同時，根據時辰藥理學原理設計的定時釋藥、脈沖釋藥、微球制劑、電腦控制的多通道編程輸液泵等方法，為進行時辰治療提供了有效途徑。綜上所述，時辰治療較常規治療具有優勢，但不同人群、不同種族間的時辰依賴性是否存在差異，有待于進一步研究。

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