吉非替尼治療老年非小細(xì)胞肺癌化療后腦轉(zhuǎn)移療效觀察

劉玉玲 趙小慧

河南焦作煤業(yè)集團(tuán)中央醫(yī)院呼吸2科 焦作 454000

目前，肺癌是各國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，已居癌癥死亡原因首位 。其中非小細(xì)胞肺癌（non smal1cell lung cancer，NSCLC）占 75% ～80%［1］。NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為54%左右［2］。肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，自然生存時(shí)間常＜3個(gè)月，且多數(shù)老年患者的機(jī)體儲(chǔ)備功能差又常合并心血管或內(nèi)分泌系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，往往不能耐受化療、放療或者手術(shù)；因此，積極治療腦轉(zhuǎn)移對(duì)于提高肺癌患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命有重要意義。由于吉非替尼是口服型表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，能明顯改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，為該類患者的治療提供了新途徑。現(xiàn)將我院應(yīng)用吉非替尼治療NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者的資料總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院自2010－01—2011－12老年患者36例，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)有明確的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶；年齡65～84歲，中位年齡71歲；其中男16例，女20例，吸煙12例；鱗癌3例，腺癌32例，腺鱗癌1例。EGFR突變13例，未行檢測(cè)23例；單發(fā)轉(zhuǎn)移11例，多發(fā)轉(zhuǎn)移25例。按照美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，PS 0～1分者29例，PS 2～4分者7例。所有患者既往均接受過化療。

1.2 治療方法 吉非替尼250mg，口服，1次／d。服藥至疾病進(jìn)展或死亡。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療前完成疾病評(píng)估，治療后1月全面復(fù)查，此后每8周隨訪1次。近期療效按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）為CR＋PR，疾病控制率（DCR）CR＋PR＋SD。所有停服藥者在出組后進(jìn)行電話隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0軟件分析，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征資料的分析用描述性分析。采用χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 本組36例患者在總體療效評(píng)價(jià)中，PR 11例，SD 17例，PD 8例，有效率為30.6% ，穩(wěn)定率為47.2%，疾病總體控制率為77.8%。其中突變組PR 8例，SD 4例，PD 1例，有效8例，疾病控制12例；狀態(tài)不詳組PR 3例，SD 13例，PD 7例，有效3例，疾病控制16例。有效率與疾病控制率在突變組與狀態(tài)不詳組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。顱內(nèi)病變中，CR 1例（該患者女性腺癌存在突變，療效持續(xù)18個(gè)月），PR 7例，SD 21例，PD 7例，顱內(nèi)病灶緩解率為22.2% ，顱內(nèi)病灶控制率為80.6% 。其中突變組CR 1例，PR 5例，SD 6例，PD 1例，有效6例，疾病控制12例；狀態(tài)不詳組PR 2例，SD 15例，PD 6例，有效2例，疾病控制17例。有效率與疾病控制率在突變組與狀態(tài)不詳組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 不良反應(yīng) 36例患者中，最常見的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，12例I～Ⅱ度皮疹，突變組5例出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ度皮疹，9例I～Ⅱ度腹瀉，還有2例胃部不適，2例厭食，1例發(fā)熱。本組患者無1例發(fā)生藥物相關(guān)性肺間質(zhì)炎癥，未觀察到Ⅲ度以上血液學(xué)毒性。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，臨床上已屬Ⅳ期，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。NSCLC腦轉(zhuǎn)移常見的治療方法有腦部放療（包括全腦放療和三維立體定向放療）、化療、手術(shù)切除等，而全腦放療后患者的中位生存期大多在3～6個(gè)月，單純手術(shù)的平均存活期為6～7個(gè)月，單純化療也僅為3～6個(gè)月［3］，均卻未能顯著改善患者預(yù)后。由于老年人各種生理功能逐漸衰退，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)化放療及手術(shù)的耐受性和順應(yīng)性均較差；因此，對(duì)老年NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床上缺乏有效的治療手段。

小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合ATP，抑制EGFR細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域的自身磷酸化，阻斷下游信號(hào)傳遞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。吉非替尼是一種口服的選擇性EGFR－TKI制劑。自Villano等［4］在2003年首次報(bào)道了1例吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的患者，隨后許多臨床研究證實(shí)TKIs對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移有良好的治療作用。Li等［5］在2011年ASCO會(huì)議上的報(bào)道表明NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者伴較高的EGFR突變率。Ono等［6］報(bào)道顯示EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者接受吉非替尼治療療效更好。我們的研究結(jié)果顯示，口服吉非替尼的顱內(nèi)病灶緩解率達(dá)22.2%，對(duì)顱內(nèi)病變的控制率為80.6%，其中突變組較狀態(tài)不詳組有更高的有效率和疾病控制率，且兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吉非替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制由于它作為小分子化合物，分子量為446.90，本身可部分透過血腦屏障，加上發(fā)生腦或腦膜轉(zhuǎn)移后，腫瘤新生血管的不完整性、腫瘤水腫等因素可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，血管通透性增高有助于TKIs的通過，進(jìn)而增加腦脊液中TKIs的濃度。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的治療，蔡俊明等認(rèn)為藥物本身的抗癌活性比其在腦組織中的可擴(kuò)散性起更決定性的作用，這也許可以部分解釋腦脊液中低濃度的TKIs仍然有效。與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的相似，本研究最常見不良反應(yīng)為Ⅰ或Ⅱ度皮疹和腹瀉，耐受性較好。

總之，吉非替尼對(duì)于老年NSCLC化療后腦轉(zhuǎn)移患者具有一定的療效，特別對(duì)于存在EGFR基因突變者療效更好，且不良反應(yīng)較輕，可作為此類患者的一種治療選擇。

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［3］楊萬毅，周靜，陳緒元，等 .肺癌腦轉(zhuǎn)移60例臨床分析［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，31（5）：756－757.

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