缺血預(yù)處理對(duì)肺缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

徐松濤

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科，上海 200032）

缺血預(yù)處理對(duì)肺缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

徐松濤

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科，上海 200032）

缺血預(yù)處理（ischemia preconditioning，IP）通過(guò)對(duì)細(xì)胞或組織短暫的缺血－再灌注刺激，啟動(dòng)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，獲得相應(yīng)細(xì)胞或組織對(duì)該刺激的耐受性，從而增強(qiáng)對(duì)其后更嚴(yán)重的缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）的耐受。1986年，Murry等［1］在研究犬的心肌梗死模型時(shí)首先報(bào)告了IP的作用。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)IP不但對(duì)缺血的心肌有保護(hù)作用，還對(duì)使用體外循環(huán)的心外科手術(shù)患者和經(jīng)皮行冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)的患者具有保護(hù)作用。除心肌外，在對(duì)腦、脊髓、肝、小腸、腎、骨骼肌和肺等的臨床或動(dòng)物研究中也都發(fā)現(xiàn)了IP可以不同程度地減輕相應(yīng)器官的IRI［2－3］。

1 IP的保護(hù)機(jī)制

IP是很強(qiáng)的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，已有大量關(guān)于IP的啟動(dòng)、信號(hào)傳導(dǎo)和效應(yīng)的研究報(bào)道，但其確切的分子機(jī)制尚不清楚［3］。這些研究分散在不同的物種和組織器官，是否具有共同的作用機(jī)制仍然值得探討。以研究最多的心肌為例，目前認(rèn)為IP的作用機(jī)制是:短暫的缺血－再灌注誘導(dǎo)大量?jī)?nèi)源性物質(zhì)釋放，激活蛋白激酶C，再進(jìn)一步激活其他激酶，改變細(xì)胞內(nèi)的能量代謝、離子通道和細(xì)胞骨架，對(duì)相應(yīng)器官以及遠(yuǎn)距器官的IRI產(chǎn)生不同程度的保護(hù)作用，包括減少氧自由基的形成、抑制活化中性粒細(xì)胞的釋放、減少細(xì)胞凋亡和改善微循環(huán)等［2］。

1.1 IP的啟動(dòng)

IP作用的啟動(dòng)因子包括受體依賴型啟動(dòng)因子和受體非依賴型啟動(dòng)因子。

1.1.1 膜受體 受體依賴型啟動(dòng)因子包括腺苷、緩激肽、阿片肽、前列腺素、去甲腎上腺素、血管緊縮素、內(nèi)皮素等。這些物質(zhì)作用于相應(yīng)的膜受體，且在預(yù)處理時(shí)就起作用。（1）腺苷受體:一般認(rèn)為A1亞型與IP 有關(guān)［2，4－5］。Liu等［4］在研究家兔模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，用腺苷血管內(nèi)灌注5 min，沖洗10 min，可產(chǎn)生與IP相似的保護(hù)作用，而腺苷受體拮抗劑PD－11599或8－SPT則能阻斷IP的保護(hù)作用。適當(dāng)增加腺苷A1受體的表達(dá)（約為正常的30倍左右），可增加大鼠心臟對(duì)IRI的抵抗力，減少心肌梗死面積和再灌注后心臟收縮功能障礙［5］。（2）緩激肽受體:一般認(rèn)為B2亞型與IP有關(guān)［6］。在較弱的IP刺激時(shí)，緩激肽是主要的觸發(fā)因子；而IP刺激較強(qiáng)時(shí)，腺苷則為主要的觸發(fā)因子。（3）阿片受體:Schultz等［6］在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)灌流嗎啡可以減少缺血范圍，與IP的效應(yīng)相似，且與δ亞型有關(guān)，這種作用可被阿片受體阻斷劑納絡(luò)酮阻斷，也可被ATP依賴型鉀離子通道（ATP－sensitive potassium channel，K－ATP）阻斷劑所消除。（4）其他受體:去甲腎上腺素通過(guò)α1受體介導(dǎo)其IP保護(hù)作用；血管緊張素Ⅱ通過(guò)AT1受體起作用；乙酰膽堿則通過(guò)M1受體發(fā)揮作用。這些觸發(fā)物質(zhì)的釋放依動(dòng)物種族、發(fā)動(dòng)IP的缺血程度和時(shí)間的不同而不同。

1.1.2 受體非依賴型啟動(dòng)因子 包括一氧化氮（NO）、氧自由基（ROS）和鈣［7］。用外源性 NO預(yù)處理供體可以產(chǎn)生和IP同樣的心臟保護(hù)效果。在缺血缺氧過(guò)程中組織產(chǎn)生的氧自由基增加，氧自由基通過(guò)改變肌細(xì)胞的完整性以及增加細(xì)胞的流動(dòng)性和通透性來(lái)造成細(xì)胞損傷。自由基可以激活G蛋白、蛋白酶和KATP，因而也起到IP啟動(dòng)因子的作用［7］。

1.2 IP的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路

包括G蛋白和早期磷脂酶C、延遲期磷脂酶D的活化。蛋白激酶（PKs）的活化級(jí)鏈通路依次包括蛋白激酶C（PKC），酪氨酸蛋白激酶（TK）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）［2］，這些介質(zhì)在缺血等損傷時(shí)均發(fā)揮作用，阻斷這些介質(zhì)將消除IP的保護(hù)作用。

1.2.1 PKC PKC在調(diào)節(jié)IP中起主要作用。PKC能催化ATP的γ磷酸轉(zhuǎn)移到絲氨酸或蘇氨酸殘基的氫氧根基團(tuán)上。PKC能調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的離子電流，激活心肌K－ATP，充當(dāng) K－ATP開放劑。PKC至少包括11種絲氨酸或蘇氨酸激酶；可分為3類:cPKC（α、βⅠ、βⅡ、γ）、nPKC（δ、ε、η、θ）和aPK（δ、ι、λ、μ）。IP保護(hù)心肌過(guò)程有多種因子參與，而PKC的轉(zhuǎn)位與激活則是關(guān)鍵因素。

1.2.2 TK TK使蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，它在許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中都發(fā)揮著重要作用。TK抑制劑Genistein可以消除IP的保護(hù)作用。IP選擇性激活TK家族的Src和Lck兩個(gè)成員，但這種激活又可以被PKC拮抗劑白屈菜紅堿所阻斷，提示在IP的信號(hào)傳導(dǎo)通路上，TK家族位于PKC的下游［8］。

1.2.3 MAPK MAPK是一類廣泛存在于真核細(xì)胞中的絲/蘇氨酸蛋白激酶，是缺血、缺氧、牽張以及激素、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等各種細(xì)胞外刺激誘導(dǎo)基因表達(dá)、細(xì)胞增殖等核反應(yīng)的共同通路或匯聚點(diǎn)。G蛋白或TK的活化都可以激活Raf－MAPK的磷酸化連鎖反應(yīng)，經(jīng)過(guò)MAPK的核轉(zhuǎn)位，引起轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，調(diào)節(jié)原癌基因、應(yīng)急蛋白基因的表達(dá)，促進(jìn)有關(guān)蛋白質(zhì)合成增加，完成對(duì)細(xì)胞外刺激的反應(yīng)。3個(gè)主要的MAPK通路與心臟含3種激酶（ERK、JNK和P38）相一致，很多報(bào)告提示JNK和/（或）P38 MAPK組成的通路與IP有關(guān)［2］，MAPK超家族在IP中的激活也可以被白屈菜紅堿所阻斷，提示它們也位于IP信號(hào)傳導(dǎo)通路中的下游［8］。

1.3 IP的效應(yīng)器

胞內(nèi)ATP、糖類和蛋白質(zhì)，離子通道（K－ATP或Na－H泵）和細(xì)胞骨架的介質(zhì)。IP可以減少IRI過(guò)程中的能量需求，減緩代謝產(chǎn)物的堆積，減少糖酵解。IP產(chǎn)生的對(duì)組織起延遲期保護(hù)作用的介質(zhì)包括NO合成酶（NOS）、COX－2、醛糖還原酶、Mn－SOD、熱休克蛋白和K－ATP等。K－ATP通道在IP中起著終末效應(yīng)器的作用［2，9］。K－ATP通道根據(jù)其在細(xì)胞內(nèi)的位置不同而分為肌膜型和線粒體型。肌膜型KATP通道能夠被特異性的抑制劑格列本脲或其他磺酰脲類藥物阻斷，從而消除了IP的保護(hù)效應(yīng)；線粒體K－ATP通道可特異地被二氮嗪開放和被低濃度的5－羥基癸酸阻斷。

綜上所述，IP的生物學(xué)機(jī)制是一個(gè)由受體、蛋白激酶和離子通道等參與的復(fù)雜過(guò)程，許多內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)如腺苷、緩激肽、阿片和氧自由基等通過(guò)相應(yīng)的膜受體介導(dǎo)活化G蛋白，激活磷脂酶C，使膜

IP的最終效應(yīng)因子可能包括細(xì)磷脂降解生成二酰基甘油（DG），DG激活PKC，最后使效應(yīng)器磷酸化（效應(yīng)器可能是線粒體上的KATP），從而誘導(dǎo)IP的保護(hù)機(jī)制。

2 IP的起效時(shí)限

在對(duì)心肌的IP研究中，根據(jù)IP產(chǎn)生保護(hù)作用的時(shí)間可將其分為兩類:早期（或經(jīng)典）IP［1，10－11］和延遲期（或晚期）IP，后者又稱為第2窗保護(hù)（second window of protection，SWOP）。早期IP從缺血－再灌注開始幾分鐘后持續(xù)2～3 h，效應(yīng)較強(qiáng)［17］；延遲期IP則在缺血－再灌注開始的12～24 h后出現(xiàn)，持續(xù)3～4 d，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但效應(yīng)強(qiáng)度不如早期IP。延遲期IP不僅能夠?qū)辜?xì)胞梗死，還能夠?qū)辜?xì)胞的功能障礙。在心肌，這兩種類型的IP都存在，但在某些其他器官，如腦中只存在延遲期IP。

雖然在作用機(jī)制上，早期和延遲期IP可能存在潛在的差別，但兩者的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是相同的［2］。PKC無(wú)論在早期還是延遲期IP中都起著主要調(diào)節(jié)作 用。NF－k B 介 導(dǎo) 的 JAK－STAT 通 路［12］和c AMP－PKA通路［2］與兩種類型IP 都有關(guān)聯(lián)，KATP通道的開放在延遲期IP中起著觸發(fā)器和/（或）信號(hào)傳導(dǎo)因子的雙重作用；但在觸發(fā)、信號(hào)傳導(dǎo)和作用于效應(yīng)器的具體過(guò)程中，各因子在早期或延遲期IP中所起作用的重要程度可能存在差別［2］。

3 IP的實(shí)施方案

除了對(duì)靶器官直接實(shí)施IP產(chǎn)生局部的保護(hù)作用以外，1993年，Przyklenk等［13］發(fā)現(xiàn)對(duì)冠狀動(dòng)脈回旋支施行反復(fù)短暫IP后，未經(jīng)處理的左前降支在持續(xù)冠脈阻斷后其心肌梗死范圍也明顯減小，從而提出了遠(yuǎn)距缺血預(yù)處理（remote ischemia preconditioning，RIP）的概念。Cheung等［14］在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中首次報(bào)告了RIP的臨床應(yīng)用，該研究用血壓表袖套對(duì)股動(dòng)脈每5 min施行缺血－再灌注1次，共4個(gè)循環(huán)的無(wú)創(chuàng)IP，結(jié)果顯示可以在兒童先天性心臟病體外循環(huán)手術(shù)中對(duì)心肌IRI產(chǎn)生保護(hù)作用。

2003年，Zhao等［15］將在體犬心肌冠脈左前降支結(jié)扎缺血60 min后，立即給予30 s再灌注 ＋30 s缺血，共3個(gè)循環(huán)，發(fā)現(xiàn)在隨后的3 h再灌注后，心肌梗死面積明顯減小。這種在缺血后再灌注初期再次予以短暫重復(fù)阻斷血流和再灌注的處理方式被命名為缺血后處理（ischemic postconditioning，IPo）。此后，Staat等［16］報(bào)告IPo可減少患者在冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)中再灌注后肌酸激酶的釋放，減輕心肌損傷。

IP、RIP和IPo這3種干預(yù)方式雖然形式上存在差異，但在啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制和效應(yīng)方面基本類似，后兩者在臨床上更具有可操作性。

早先在心肌IP的研究中，多采用短暫缺血－再灌注4～6個(gè)循環(huán)以誘導(dǎo)IP的保護(hù)作用，但這種多次循環(huán)IP的方案實(shí)際應(yīng)用性較差。近幾年來(lái)，研究者們普遍采用單次缺血－再灌注方案，對(duì)IRI的保護(hù)效果與以往多次循環(huán)方案類似［2，17－18］。

4 IP對(duì)肺IRI的保護(hù)作用

相對(duì)其他器官而言，對(duì)肺的IP的研究報(bào)告較少。肺的缺血會(huì)引起線粒體內(nèi)ATP的耗竭，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性以及細(xì)胞內(nèi)滲透壓的改變，引起細(xì)胞骨架和線粒體破壞，甚至引起細(xì)胞的凋亡和壞死；隨后的再灌注將通過(guò)中性粒細(xì)胞與失去功能的內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，進(jìn)一步對(duì)肺產(chǎn)生破壞作用包括:氧自由基大量產(chǎn)生，凝血系統(tǒng)被激活，更多的炎癥細(xì)胞黏附，同時(shí)伴有其他類型的組織損傷。由于肺的IRI在包括肺栓塞、創(chuàng)傷、低血容量、內(nèi)毒素休克、肺移植和一些嚴(yán)重的呼吸疾病中都扮演了非常重要的角色，IP是否同樣在肺臟起到保護(hù)作用自然也受到了關(guān)注。缺乏合適的供體以及由于肺結(jié)構(gòu)的特殊性所帶來(lái)的供體保存的困難一直困擾著肺移植的發(fā)展。如果IP能保護(hù)移植肺的IRI并能應(yīng)用于臨床，它將對(duì)供體保存起到積極作用。

已有一些動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了IP對(duì)肺IRI的保護(hù)作用。Soncul等［19］在豬離體肺灌注模型中，施行2個(gè)循環(huán)的5 min缺血＋5 min再灌注預(yù)處理，熱缺血3 h后再灌注30 min，發(fā)現(xiàn)可以減輕再灌注階段肺動(dòng)脈壓上升的程度。Gasparri等［20］在兔肺離體缺血－再灌注模型中，比較了單次5 min缺血＋10 min再灌注預(yù)處理和3個(gè)循環(huán)的5 min缺血＋10 min再灌注預(yù)處理或5個(gè)循環(huán)的3 min缺血＋10 min再灌注預(yù)處理的保護(hù)效果，認(rèn)為后兩種預(yù)處理方式能顯著減輕肺水腫程度并改善氧合。Featherstone等［21］在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)單純阻斷肺通氣作為預(yù)處理方法也同樣可以取得與傳統(tǒng)的同時(shí)阻斷兩側(cè)肺血流和通氣的預(yù)處理相似的結(jié)果。

一般認(rèn)為，應(yīng)該在最終引起損傷的缺血－再灌注前即進(jìn)行預(yù)處理，但對(duì)預(yù)處理持續(xù)時(shí)間及次數(shù)仍存在爭(zhēng)議，上述Gasparri等［20］在兔肺模型中得出的結(jié)論認(rèn)為15 min的IP對(duì)肺IRI的保護(hù)效果好于5 min的IP。Gasparri等［20］和 Featherstone等［21］均認(rèn)為重復(fù)的IP比單次IP的結(jié)果略好。然而，F(xiàn)riedrich等［22］在兔肺模型中得出了相反的結(jié)論，認(rèn)為5 min的IP的保護(hù)效果好于10 min。Yildiz等［22］對(duì)離體鼠肺實(shí)施單次5 min的IP，與腺苷預(yù)處理比較，兩組都能夠顯著降低肺血管阻力，減輕肺水腫。徐松濤等［18］報(bào)告單次5 min缺血＋10 min再灌注的IP方案，對(duì)熱缺血1 h的無(wú)心跳供體大鼠移植肺IRI有較強(qiáng)的早期保護(hù)效應(yīng)，這種保護(hù)效應(yīng)與線粒體ATP敏感的鉀通道開放有關(guān)。

一些有關(guān)RIP的研究同樣發(fā)現(xiàn)了對(duì)肺的保護(hù)作用。Olguner等［24］報(bào)告了對(duì)鼠下肢施行IP可以減輕肺水腫程度和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。Huda等［25］發(fā)現(xiàn)對(duì)腸系膜動(dòng)脈實(shí)施IP，可以調(diào)控基因表達(dá)，減輕肺損傷程度。Tamion等［26］得出了相似的結(jié)論，并進(jìn)一步闡明通過(guò)選擇性地上調(diào)腸HO－1 mRNA可以降低肺ICAM和TNF水平。

IP對(duì)肺的保護(hù)機(jī)制可能包括:對(duì)細(xì)胞因子TNF－α、IL－6和IL－8等的抑制，進(jìn)而減少中性粒細(xì)胞活化和浸潤(rùn)；減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)；通過(guò)上調(diào)bcl－2蛋白的表達(dá)減少在體肺細(xì)胞的凋亡；增加內(nèi)源性降鈣素基因相關(guān)多肽（CGRP）的產(chǎn)生；減少氧自由基的產(chǎn)生。IP可以減少肺缺血－再灌注中出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞、TXB2、丙二醛的增多，增加超氧化物歧化酶（SOD）和CGRP的產(chǎn)生，保護(hù)肺功能，提高動(dòng)脈血氧分壓，降低肺動(dòng)脈壓力和血管阻力，減少肺組織的損傷。腺苷、NO等參與了肺IP反應(yīng)的啟動(dòng)過(guò)程和信號(hào)傳遞，K－ATP同樣在肺IP中起著終末效應(yīng)器的作用。

IP真正用于臨床的報(bào)告仍然很少［2］，但它對(duì)于臨床工作中肺IRI保護(hù)、尤其是肺移植中供肺的保護(hù)具有潛在的重要價(jià)值。

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Protective Effects of Ischemia Preconditioning on Lung Ischemia－Reperfusion Injury

XU Songtao Depart－

ment of Thoracic Surgery，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China

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