乳腺癌靶向給藥系統的研究進展

徐鵬

靶向給藥系統(Targeting Drug delivery system，TDDS)指一類能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細胞或細胞內的新型給藥系統。靶向制劑具有療效高、藥物用量少，毒副作用小等優點，能將藥物最大限度地輸送至靶器官，而對非靶器官的影響很小，可達到高效低毒的治療效果［2-4］。靶向制劑按靶向原動力可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑、物理化學靶向制劑以及其他靶向制劑等。目前，實現靶向給藥的主要方法有載體介導、受體介導、前藥、化學傳遞系統等。現就近年來靶向給藥系統在乳腺癌治療中的研究進展分述如下。

1 被動靶向制劑

被動靶向制劑是指利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過生物體內各組織細胞的內吞、融合、吸附和材料交換、毛細血管截留或利用病變組織毛細血管的高通透性等方式將藥物傳遞至靶組織區域的制劑，又稱自然靶向制劑。未經配體修飾的脂質體(LS)、納米粒(NP)、微球(MS)、微乳(ME)等均屬于被動靶向制劑。

1.1 脂質體 脂質體是一種由排列有序的脂質雙分子層組成的多層微囊，對癌癥具有明顯的靶向作用，自上世紀70年代末開始即被用作蒽環類抗癌藥物的有效載體。

南京思科藥業有限公司生產的注射用紫杉醇脂質體(商品名“力撲素”)是國際首次上市的紫杉醇脂質體劑型，與其他紫杉醇產品相比，紫杉醇脂質體可避免制劑因溶媒而引發的超過敏反應，顯著降低其對外周循環的毒性作用，明顯提高機體對紫杉醇的耐受性，顯示出良好的儲庫效應和被動靶向效應，因而成為卵巢癌、乳腺癌、胃癌以及非小細胞肺癌的一線化療藥物［5］。

此外，在某些應用傳統療法治療效果不理想的腫瘤中，基因療法也顯示出其獨特的優越性，而脂質體作為一種優良的載體將有望成為基因轉染的首選對象［6］。

1.2 納米粒 納米粒是指粒徑10～1000 nm的固態膠體微粒，其經靜脈注射后很容易通過毛細血管被網狀內皮系統所吸收，并主要分布于肝、脾、肺等器官，還有少量進入骨髓，是最有應用價值的抗癌藥物載體之一［7］。

Van等［8］將紫杉醇和神經酰胺混合納米粒子注入荷瘤小鼠，發現這種混合的納米粒子能有效延長在腫瘤細胞存在的時間，而且全身毒性也有所降低。

為了進一步驗證本文方法的有效性，采用像元為140×132的InSAR真實數據生成的干涉圖，并將本文方法和常用的InSAR干涉圖解纏方法進行比較，其解纏結果如圖3所示.

Onyiiksel等［9］發現，耦聯血管活性常肽的納米膠束紫杉醇在耐藥性乳腺癌細胞中更加有效。Shuhendler等［10］將阿霉素和絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)混合脂質納米粒子注入多藥耐藥人乳腺癌細胞(MDA435/LCC6)，證實了阿霉素和MMC的協同作用是通過協同增強DNA雙鏈斷裂而導致細胞凋亡;而且，這兩種藥物可以同時被相同的細胞攝取，因而提高了藥物的協同作用，不僅增強了化療的效果，而且減少了藥物本身的全身毒性。

2 主動靶向制劑

主動靶向制劑與被動靶向制劑不同，經過修飾的藥物載體是一類經過特殊和周密的生物識別(如抗體識別、配體識別等)設計，將藥物導向特異性靶區從而實現預定目的的靶向制劑。

隨著分子生物學技術的發展，分子靶向治療逐漸成為乳腺癌治療的熱點，幾乎所有的分子靶向治療均屬于主動靶向制劑范疇。分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的靶點，如原癌基因和抑癌基因、細胞信號轉導通路、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成等，從分子水平逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，具有特異度高、副作用小的優點。目前已有部分分子靶向藥物成功地應用于臨床或進入臨床試驗。

2.1 受體介導的主動靶向制劑 利用細胞表面的受體設計靶向給藥系統是最常見的主動靶向給藥系統。研究表明，乳腺癌組織細胞膜上存在多種特異性受體，如血管內皮生長因子和血管緊張肽受體等，有些受體已證實可作為乳腺癌靶向的靶點，提高主動靶向效率。

貝伐單抗是作用于血管內皮生長因子(VEGF)受體靶點的，用于治療針對VEGF2A亞型的重組人源化單克隆抗體，它是一種血管生成抑制劑，通過抑制腫瘤血管的生成間接殺死腫瘤細胞。許多試驗表明［11-13］:貝伐單抗聯合化療其效果優于單藥化療。

血管緊張肽受體(VIP-R)在人乳腺癌細胞上的表達量為正常組織的5倍。Dagar等［14］將血管緊張肽(VIP)共價結合到99 mTc-六甲基丙烯胺肟(hexamethyl propylene amine oxime，HMPAO)標記的空間穩定脂質體(SSL)表面，考察在同等條件下標記SSL和VIP-SSL的生物分布和藥物動力學情況。結果表明，乳腺癌細胞對VIP-SSL的攝取是SSL的1.8倍，兩者的體內消除半衰期均約16 h。

2.2 抗體介導的主動靶向制劑 由于單抗可與相應的抗原高度特異性的結合，因此可以針對特定的分子靶點，制備與之特異性結合的單抗。單抗是藥物良好的靶向性載體，可將其通過共價交聯或吸附到藥物載體(如脂質體、毫微粒、微球、磁性載體等)上或藥物具有自身抗體或抗體與細胞毒分子形成結合物，可避免其對正常組織的毒性，從而選擇性地發揮抗腫瘤作用。

曲妥珠單抗(Trasruzumab)是一種針對HER-2受體高度人源化的人-鼠嵌合型單克隆抗體，也是針對癌細胞HER-2基因靶點的第一個分子靶向藥物，給HER-2(+)乳腺癌的臨床治療帶來了新的突破。人表皮生長因子受體(HER-2)是由原癌基因編碼的HER-2受體，20% ～30%的乳腺癌患者過度表達HER-2受體，該藥已獲美國FDA批準用于轉移性的乳腺癌的治療［15］。

2.3 PAMAMD介導的主動靶向制劑 聚酰胺-胺樹狀大分子(polyamidoamine dendrimer，PAMAMD)是一種新近發展起來的納米級藥物載體，多分枝、單分散性、三維結構和主-客體包裹能力使其可作為藥物基因載體和影像試劑。近年，PAMAMD作為靶向載體在癌癥治療和診斷中的應用受到越來越多的關注［16］。

將單克隆抗體連接到PAMAMD上，可以靶向到表面過度表達相應抗原的腫瘤細胞上，從而達到靶向給藥的功能。Shukla等［17］研究發現充分表達人生長因子受體2(HER2)的乳腺癌細胞和卵巢癌細胞，能與抗HER2-PAMAMD復合物特異性結合。

與傳統給藥相比，PAMAMD靶向給藥系統顯示出了生物利用度高，生物相容性好，EPR效應強和毒副作用低等優勢。

3 物理化學靶向制劑

物理化學靶向制劑是指利用溫度、pH、磁場、射線等外力將微粒導向特定部位發揮藥效的一種靶向制劑，根據作用原理可分為磁性靶向制劑、pH或熱敏感靶向制劑、放射性核素制劑等。

3.1 磁性靶向制劑 磁性靶向制劑是由藥物、磁鐵粒子以及骨架材料所組成，主要有磁性微球、磁性納米球(粒、囊)、磁性乳劑、磁性紅細胞和磁性脂質體等種類，可在外磁場引導下通過靜脈、動脈導管，口服或直接肌內注射等給藥途徑選擇性地到達并定位于靶區，使其所含藥物定位釋放，集中在病變部位發揮作用，從而具有高效、速效和低毒的特點。該系統對治療離表皮比較近的腫瘤如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮膚癌等的治療顯示出其獨特的優越性［18］。

張景勍等［19］用逆向蒸發法制備了紫杉醇(paclitaxel)磁性脂質體(magnetic liposomes，MLP)，以小鼠乳腺癌 EMT-6細胞為模型，在腫瘤部位固定永磁體(磁感強度為0.2T/cm2)，于腫瘤接種后d12的瘤重計算抑瘤率。研究表明，若以皮下給藥方式接種，MLP和普通脂質體的抑瘤率分別為60.5%和51.9%，若以腹腔給藥，兩者的抑瘤率分別為51.7%和43.7%;給予游離藥物則均無明顯的抑瘤作用，說明紫杉醇MLP具有局部高效殺傷腫瘤細胞的作用。

磁性微球具有制作容易，外磁場導向定位效果好、不宜被網狀內皮細胞系統所清除、無毒等特點，越來越受到國內外學者的重視。

3.2 放射性核素 利用放射性核素發出的β或γ射線與單抗結合，利用其導向性在局部殺死腫瘤細胞。由于乳腺癌是淺表腫瘤，外放射方便，靶向核素的意義主要是轉移灶的治療，而目前運用于人體的乳腺癌放射免疫治療并不成熟。

如用131I標記的單抗(BW 495/36)治療荷人乳腺導管癌裸鼠，表明其局部的放射性濃集、攝取及臨床腫瘤體積縮小等作用均較單純的單抗及131I標記的非特異性抗體更強，也有研究表明標記的CEA-Ab向乳腺癌中濃集，另外運用153Sm-EDTMP等治療乳腺癌骨轉移也有一些相關的報道。

4 其他靶向給藥制劑

在乳腺癌的靶向治療中，充分利用抗原-抗體、受體-配體之間的特異性識別機制，聯合使用多種技術，綜合溫度、磁場和pH等條件控制藥物制劑的靶向性，可增強藥物的定位濃集效果，更好地維持抗腫瘤藥物在腫瘤部位的高濃度蓄積［20］。

由于20%～30%的乳腺癌細胞表面均過度表達人表皮生長因子受體-2(HER2)，Ito等［21］將磁性納米粒包封于抗HER2免疫脂質體中，通過與HER2特異結合使納米粒的腫瘤細胞攝取率提高5～10倍。

5 問題與展望

雖然乳腺癌的靶向給藥系統目前發展迅速并取得了一定的成效，但其靶向給藥的研究還面臨許多實質性的挑戰。首先在應用這些靶向藥物的同時也要看到這類藥物價格昂貴，單藥作用溫和的特點。其次還應考慮以下問題:乳腺癌的發病機制以及腫瘤部位特殊的生理生化改變?如何考慮乳腺癌基因分型對多藥耐藥的影響?如何提高藥物在乳腺癌靶組織中的生物利用度?如何提高TDDS對靶組織、靶細胞作用的特異性?如何評價抗乳腺癌的細胞和動物模型?如何確定質量評價項目和標準等?

相信隨著人們對乳腺癌發生發展機制認識的不斷深入，同時隨著靶向給藥系統研究的深入，新的載藥方法、新的靶向給藥途徑將會不斷出現，遇到的問題也將會逐步解決。乳腺癌靶向給藥系統的研究不僅具有理論意義，而且會產生明顯的經濟和社會效益。相信在不久的將來將會涌現更多的療效確切、副作用低的靶向藥物，屆時必定能極大地豐富乳腺癌治療的手段和選擇。

6 小結

綜上所述，靶向藥物，尤其是分子靶向藥物，將成為繼化學藥物、激素類藥物之后又一類有效治療乳腺癌的新型藥物，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。合理使用各類靶向藥物，將顯著提高乳腺癌的治療效果。隨著基礎和臨床研究的深入，將使更多的乳腺癌患者獲益，乳腺癌的治療必將跨入一個全新的時代。

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