中藥湯劑掩味技術探討*

李學林，張杏芬，劉瑞新

(1.河南中醫學院第一附屬醫院藥學部，河南鄭州450000;2.河南中醫學院藥學院2010級碩士研究生，河南鄭州450008)

藥物的口感是影響病人服藥順應性的重要因素。在制藥工業中，掩味的目的在于防止、降低不良口味而提高病人服藥的順應性［1］。現代研究表明，甜、酸、咸、苦、鮮是人類5種基本的味覺［2］，其中苦味是最讓人難以接受的，然而大多數味覺不佳的活性藥物成分都是苦味的［3］。如何使這些具有活性的苦味成分在藥品中保存，且味道又能被患者所接受，就成了一個重要課題。目前，藥物掩味研究集中在口含片等固體制劑和某些液體制劑方面，而中藥湯劑的掩味研究相對薄弱。另外，口嘗評價技術作為藥物掩味方面的重要環節，其新興技術如味覺指紋分析技術的出現使得對掩味效果的評價量化和客觀化成為可能。

1 苦味的形成原理

苦味的形成原理是:分布于味蕾的味覺細胞頂部微絨毛上的苦味受體蛋白與溶解在唾液中的苦味質結合后活化，經過細胞內信號轉導，使味覺細胞膜去極化，繼而引發神經細胞突觸后興奮，興奮性信號經過一系列傳導到達大腦中央后回最下部的味覺中樞，最終經過神經中樞的整合產生苦味感知［4］。從苦味形成原理可將掩味技術分為兩大類:通過改變味蕾對苦味的敏感程度掩味和通過降低與味蕾接觸的藥量或藥物濃度掩味。

2 中藥湯劑苦味特點及掩味技術要求

中藥的不良氣味和滋味繁雜。《中國藥典》2010版一部收載的629種單味藥材或飲片中，其性狀項下的氣、味有近40種。就化學成分來說，中藥具有多樣性和復雜性［5］，中藥在炮制、配伍、制劑(煎煮)等過程中，各成分之間發生水解、聚合、氧化、還原等反應產生新物質。就苦味而言，中藥的苦味強烈而持久，且不同中藥致苦機理不同。

根據中藥湯劑的特點，其掩味需滿足以下要求［6］:①中藥的口嘗味改變而功能味不變。有人用NaCl作為抑苦劑，雖然從功能味的角度符合中醫以咸(屬水、歸腎經)克苦(屬火、歸心經)，但此改變了藥性歸經，不宜提倡。②化學性質穩定，不能與藥物發生反應，不能改變藥物療效，不能增加毒副作用。③理想的掩味技術應僅對苦味有抑制作用而不影響其他的味覺，即對苦味有較高的專一性。④理想的掩味技術應對不同的分子產生的苦味具有普遍適應性，即對不同的苦味分子沒有過高的選擇性。⑤因中藥產生苦味的機理各不相同，中藥的苦味程度也不相同，因此掩味技術的抑苦原理應多種多樣。⑥所用成本應經濟合理，符合實際生產需求。

3 中藥湯劑苦味掩味方法與技術

3.1 改變味蕾對苦味的敏感程度

通常的掩味3部曲為抑苦、增甜和加香。抑苦是通過各種苦味抑制劑［7］從根本上抑制苦味感覺的產生。增甜是指加入甜味劑等增加甜味、鮮味等，通過強化美味刺激而弱化惡味感受。加香是指加入芳香劑，通過強化嗅覺刺激而弱化不良味覺刺激。此3者中，抑苦是根本和關鍵，而增甜與加香是輔助和強化。中藥大多苦度較高，單靠加入甜味劑和芳香劑無法從根本上達到掩味的目的，反而可能使湯劑的味道更加五味雜陳;此外，味蕾對甜味和苦味的的感受區是不同的［3］。因此，研究安全、高效、普適、穩定、廉價的苦味抑制劑及其掩味規律是關鍵［6］。

3.1.1 苦味抑制劑

這里的苦味抑制劑是一個相對廣義的概念，包含多種作用原理或途徑，如麻痹味蕾、提高苦味感受閾值、阻止苦味受體與苦味劑的結合、切斷信號傳導掩蓋苦味、競爭苦味受體等。①苦味阻滯劑。苦味阻滯劑是通過與藥物競爭苦味受體或阻斷向大腦發送苦味信號而達到掩味目的［8］。近年來，研究人員已經開發了20余種掩蓋藥物不良味覺和具有全新作用機制的苦味阻滯劑，而天然苦味阻滯劑是我們的優先選擇［8］，如:苯乙烯酸衍生物(如咖啡酸、阿魏酸)、AMP及其類似物、磷脂酸和蛋白－磷脂酸復合物等。其中“AMP使良藥不再苦口”［8］被選為2004年世界科技十大事件之一。另外，Nakamura等［9］考察了抑制奎寧苦味的多種物質，發現磷脂酸和丹寧酸在極低濃度(10 g/L磷脂酸和0.5 g/L丹寧酸)下便可抑制苦味，與高濃度蔗糖和阿斯巴甜的掩味效果相當。②麻痹劑。使用具有局麻作用的掩味劑，暫時性麻痹味蕾上的味覺細胞，可提高苦味感受閾值，降低對苦味分子的感受性，從而達到掩蓋苦味的作用。如薄荷腦或薄荷油可以麻痹味覺細胞，達到掩蓋苦味的效果［10］。丁香油的香辣味道可輕微地麻痹味蕾，降低味蕾對藥物味道感受的靈敏度，尤其是鎮痛藥、祛痰藥、止咳藥和緩解充血藥［11］。③膠漿劑。膠液具有黏稠、緩和的性質，能延緩藥物的釋放，控制藥物向味蕾的擴散，從而干擾味蕾對藥物的感受，因而能矯味、降低藥物的刺激性。膠漿劑主要用于混懸液中，在實現掩味目的的同時，也可實現溶液的增稠和藥物的助懸，使藥物分散均勻。常用的膠漿劑有淀粉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、瓊脂、明膠、阿拉伯膠及西黃芪膠等。

3.1.2 甜味劑

甜味是人們最喜愛的味覺刺激之一。添加甜味劑，增加對甜味的感應，混淆大腦味覺，能在一定程度上掩蓋藥物的苦味。甜味劑的添加不會改變中藥復方湯劑煎出液的有效成分，能夠有效保持中藥復方湯劑的療效，在使用上具有一定的可行性。糖漿劑型的廣泛使用就是很好的證明［12］。甜味劑包括天然、合成兩大類。天然甜味劑中蔗糖和單糖漿應用最為廣泛。合成甜味劑有糖精鈉、阿斯巴甜等。阿斯巴甜的甜度是蔗糖的150～200倍，且可有效地降低熱量，對糖尿病、肥胖癥患者非常適用。糖類甜味劑的攝入會引起人體血糖濃度過高，且糖類甜味劑具有較高的熱卡，因而人們對服用含有糖類物質有所顧忌。因此，非糖類、低熱卡甜味劑的開發已引起人們的日益重視。近年來，從熱帶雨林植物中提取出的6種甜味蛋白和1種矯味蛋白，不僅具備了傳統的甜味劑的諸多特點，并且具有無毒、甜度高、熱量低、不引起齲齒以及可供糖尿病人食用等優點，因此有可能取代蔗糖成為一類新型甜味劑［13］。

3.1.3 芳香劑

嗅覺是影響味覺的重要因素。芳香劑通常具有揮發性，可改善制劑的氣味，混淆大腦以達到掩蓋苦味的目的。芳香劑包括薄荷、丁香、茴香、檸檬等天然揮發油，還包括蘋果香精、桂皮香精、香蕉香精等人工合成芳香劑，掩味效果較好［14］。

3.2 降低與味蕾接觸的藥量或藥物濃度

3.2.1 環糊精包合

將藥物與環糊精制成包合物也可達到掩味目的。藥物在體內從環糊精中緩慢釋放出來，其生物利用度不受影響。環糊精包合可有效用于中藥有效成分的包合及中藥揮發油的矯嗅。王睿等［15］確定當龍膽草提取物為5 g/L、HP－β－CD用量為200 g/L時包合效果較好，包合物對龍膽草液體制劑有很好的掩味效果，但是這種方法載藥量低，只適合于低劑量藥物，且對藥物分子結構和大小有要求。

3.2.2 大孔型離子交換樹脂

離子交換樹脂為高分子聚合物，多含有可電離活化的基團，因此可以與離子性藥物靠靜電作用相互吸附。口腔分泌的唾液量較少，離子濃度很低，口服給藥時樹脂顆粒在口腔中停留時間很短，藥物還未來得及分解吸附就已經進入胃中，因此可以通過減少藥物與味蕾的接觸來有效地掩蓋藥物的苦味［16］。鑒于大孔樹脂具有分子量大、幾乎不溶于水和不被人體消化吸收等優點，西方國家藥政部門已正式批準其可直接作為輔藥用于口服制劑中。20世紀末以來，國外新上市的液體藥劑中已有若干種產品使用hmferlite型大孔樹脂作為藥用矯味劑。為解決大孔樹脂在液體藥劑中的沉淀，可在液體藥劑配方中適量加入藥用增稠劑。

3.2.3 改變藥物結構

將藥物制成無苦味的前體藥物，進入體內后通過代謝釋放活性成分，從而達到掩味的目的。在不影響藥效的前提下，將化合物制成鹽，改變藥物的溶解度、味道等物理性質，也可起到掩味的作用。此外，也可采用降低藥物溶解度的方法，此方法適用于苦味強度依賴于溶解度的藥物，例如:苦味藥琥乙紅霉素－水合物，化學修飾為琥乙紅霉素琥珀酸乙酯，溶解度降低，這種結構是無味的［17］。但是中藥苦味成分并不單一，這種方法可能成本太高。

3.3 多種掩味技術的聯合

添加矯味劑等簡單的掩味工藝對于苦味很強、水溶性好的藥物的掩味效果往往不理想，必須與其他掩味技術聯合使用才能更好改善口感。這是未來苦味掩味的發展趨勢。兩種或多種掩味技術聯合使用往往可以收到較好效果。甜味劑和芳香劑聯合使用，采取增甜和加香合用的方法，通常可以達到更好的掩味效果。有研究［18］報道:將氯化鈣與蔗糖和枸櫞酸或氯化鈉混合可掩蓋氯化鈣的苦味。另有文獻報道［19］:蘋果酸常與人工合成的二肽甜味劑阿斯巴甜配合使用，作為軟飲料的風味固定劑。

4 味覺評價技術的發展

隨著掩味技術的發展，與掩味息息相關的味覺、嗅覺評價方法發展迅猛。藥物味覺、嗅覺的評價方法包括體內和體外兩類方法。前者包括人群試驗、動物電生理試驗等，后者通過采用釋放試驗、生化實驗和味覺傳感器等［20］評價。目前評價方法已呈現出從主觀到客觀，體內到體外，定性到定量，傳統到現代化、自動化的發展趨勢。

體內口感評價方法最常用的是經典人群口感評價方法［21］(traditional human taste panel method，THTPM)。以苦味評價為例，它是以人品嘗味道來評價苦味。先將處方量主藥，加水稀釋成不同質量濃度，按從濃到稀和從稀到濃的不同順序經多人品嘗，確定苦味等級，再將經過掩味后的試樣口嘗味道，從而判斷掩味效果。口嘗法雖有主觀性強、操作繁瑣費時、重現性不佳等不足，但具有測試結果最直接和相對客觀的優勢，同時也是儀器測試中有關數學模型所依賴的參比數據的必要的來源途徑。因此，在實際工作中，不斷探討并完善科學規范的口嘗評價方法體系，對于中藥乃至藥學掩味研究仍具有至關重要的作用［22］。

在體外方法中，基于味覺傳感器的技術方法已經在有關領域得到運用。以味覺評價為例，味覺指紋分析技術(gustation fingerprint analytical technique，GFAT)是近年來發展起來的基于味覺傳感器和化學信息學處理方法的味覺識別和檢測技術。其味覺傳感器是一種智能識別電子系統，通過模仿人體味覺機理而產生信號。它得到的不是被測樣品中某種或某幾種成分的定性與定量結果，而是樣品的整體信息，也稱作“指紋”數據［23－24］。GFAT 中使用的儀器稱電子舌(electronic tongue analyzer，E－tongue)，已引入到藥學中，用于掩味評價、處方研發等。如用甜味劑、醋酸鈉、氯化鈉、脫苦粉等對奎寧的掩味，可以用 E－tongue 進行有效評價［25］。E－tongue的運用大大減輕了人群口感試驗的壓力，實現了定性和定量的評價，但還存在一些如響應過程受到檢測環境和檢測過程中溫度、濕度變化的影響等問題。因此，在實際評價中，可體內外方法相結合，充分利用E－tongue和THTPM各自的優勢。

5 應用與展望

中藥湯劑的應用在中藥現代化的進程中舉足輕重，尋找普遍適應的能使中藥的苦度降為大家所接受的程度范圍內的掩味劑顯得尤為重要。隨著一些低熱卡、高甜度、非糖類甜味劑、尤其是甜味蛋白的發現、開發和應用，增甜類掩味劑將繼續在掩蓋藥物苦味、提高患者的順應性方面發揮重要作用;而抑苦類掩味劑，因可選擇性直接作用于受體或神經，起效速度快以及幾乎適用于所有經口給藥的制劑而必將有巨大的發展空間。

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