清肺化痰通絡(luò)法對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰濁蘊(yùn)肺、脈絡(luò)瘀阻證患者血清sICAM-1、TGF-β1 水平的影響*

李 紅，沈明霞，張莎莎，孫 杰，鄧海娟

(1．甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州730000; 2．甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州730000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種慢性炎癥性疾病，是以持續(xù)存在的氣流受限為特征的常見(jiàn)疾病。該病氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對(duì)有害顆粒或氣體的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度［1］。COPD 病理改變以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等參與其中，可溶性細(xì)胞黏附因子－1(sICAM-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－ β1(TGFβ1)在氣道的炎癥反應(yīng)中起著重要作用。2009 年11 月—2011 年12 月，本課題組采用清肺化痰通絡(luò)法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)痰濁蘊(yùn)肺、脈絡(luò)瘀阻證33 例，以觀察清肺化痰通絡(luò)法對(duì)AECOPD 患者血清sICAM-1、TGF-β1 水平的影響，進(jìn)而探討清肺化痰通絡(luò)法治療AECOPD 痰濁蘊(yùn)肺、脈絡(luò)瘀阻證的作用機(jī)制，總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

選擇甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科住院的AECOPD患者66 例，采用多次續(xù)查隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組［2］。治療組33 例，其中男26 例，女7 例;年齡49～83 歲，平均(72．27 ±12．13)歲;COPD Ⅱ級(jí)7 例，Ⅲ級(jí)16 例，Ⅳ級(jí)10 例。對(duì)照組33 例，其中男27 例，女6 例;年齡30～83 歲，平均(72．94 ±8．83)歲;COPD Ⅱ級(jí)10 例，Ⅲ級(jí)12 例，Ⅳ級(jí)11 例。所有患者均為急性起病，病程1～5 d。兩組一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷及疾病嚴(yán)重程度分級(jí)均按照2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007 年修訂版)》［3］標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［4］中肺脹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨為痰濁蘊(yùn)肺、脈絡(luò)瘀阻證。

3 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②疾病嚴(yán)重程度0～Ⅰ級(jí)者;③患有或合并其他可能引起慢性咳嗽、咳痰及喘息癥狀的疾病者;④合并有嚴(yán)重心、肝、腎、腦血管、血液等疾病，影響療效判定者。

4 治療方法

對(duì)照組根據(jù)病情給予規(guī)范化治療方案。①控制性氧療:采用鼻導(dǎo)管或面罩，流量2～3 L/min。②抗生素:根據(jù)常見(jiàn)病原菌經(jīng)驗(yàn)性或痰培養(yǎng)藥敏選用青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類藥物，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用。③支氣管舒張劑:給予β2－受體激動(dòng)劑或茶堿類藥物。④合并Ⅱ型呼吸衰竭者，短期使用激素和呼吸興奮劑，必要時(shí)行無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣。⑤合并心力衰竭者，給予相應(yīng)的抗心力衰竭治療。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用清肺化痰通絡(luò)法給予中藥復(fù)方加減治療。藥物組成:清半夏10 g，橘皮10 g，膽南星10 g，葶藶子10 g，杏仁10 g，黃芩10 g，瓜蔞仁10 g，枳實(shí)10 g，姜竹茹10 g，當(dāng)歸10 g，桂枝10 g，廣地龍10 g，絲瓜絡(luò)10 g。加減:便秘，加熟大黃6 g、何首烏20 g;痰多，加炒萊菔子30 g、蘇子10 g、白芥子10 g;氣虛乏力，加黨參15 g、黃芪15 g。每日1 劑，由甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制，分早晚2 次溫服。

兩組均以14 d 為1 個(gè)療程，治療1 個(gè)療程。

5 觀測(cè)指標(biāo)

詳細(xì)記錄并觀測(cè)兩組治療前后咳嗽、咯痰、喘息、哮鳴音等癥狀、體征的積分。采用酶聯(lián)免疫吸附法，以BIO-RADModel 550 酶標(biāo)儀檢測(cè)sICAM-1、TGF-β1 的變化。試劑由上海西唐生物科技有限公司提供，并嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］中慢性阻塞性肺疾病的病情分級(jí)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算證候積分，以證候積分改善率判定療效。臨床控制:臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效:臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%～＜95%。有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%～＜70%。無(wú)效:臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，證候積分減少＜30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17．0 統(tǒng)計(jì)分析軟件處理。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料組間比較采用Ridit分析。對(duì)計(jì)量資料首先進(jìn)行態(tài)性分析，正態(tài)分布組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布組間比較采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)(Wilcoxon 秩和檢驗(yàn))。非正態(tài)分布資料采用四分位間距(Q1:下四分位間距點(diǎn)，Q3:上四分位間距點(diǎn))和中位數(shù)(Median)表示。以P＜0．05 為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8 結(jié) 果

8．1 兩組療效對(duì)比

見(jiàn)表1。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2．50，P＜0．05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組療效對(duì)比

8．2 兩組治療前后癥狀、體征積分對(duì)比

見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后癥狀、體征積分對(duì)比 分，±s

表2 兩組治療前后癥狀、體征積分對(duì)比 分，±s

注:與治療前對(duì)比，＊＊ P ＜0．01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，# P ＜0．05。

組 別 例數(shù) 時(shí)間 咳嗽 咯痰 喘息 氣短 哮鳴音治療組 33 治療前 5．45 ±0．90 5．88 ±0．48 4．97 ±1．02 5．21 ±0．99 5．0 3 ±1．02治療后 1．94 ±1．37＊＊# 2．00 ±1．32＊＊# 0．85 ±1．00＊＊# 1．15 ±1．12＊＊# 1．03 ±1．02＊＊#對(duì)照組 33 治療前 5．39 ±0．93 5．94 ±0．35 5．03 ±1．02 5．09 ±1．01 5．09 ±1．01治療后 2．61 ±1．27＊＊ 2．79 ±1．41＊＊ 1．45 ±1．15＊＊ 1．94 ±1．46＊＊ 1．70 ±1．33＊＊

8．3 兩組治療前后血清sICAM-1、TGF-β1 水平對(duì)比見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清sICAM-1、TGF-β1 水平對(duì)比ng·mL －1，±s

表3 兩組治療前后血清sICAM-1、TGF-β1 水平對(duì)比ng·mL －1，±s

注:與治療前對(duì)比，＊＊ P ＜0．01;與對(duì)照組治療后對(duì)比，# P ＜0．05，## P ＜0．01。

組 別 例數(shù) 時(shí)間 sICAM-1 TGF-β1治療組 33 治療前9．16 ±0．67 1180．04 ±410．86治療后 5．97 ±0．68＊＊## 641．76 ±319．20＊＊#對(duì)照組 33 治療前 9．15 ±0．64 1182．32 ±348．80治療后 8．25 ±0．84＊＊ 798．86 ±308．10＊＊

9 討 論

COPD 是以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性非特異性炎癥為特征，在炎癥因子長(zhǎng)期刺激下導(dǎo)致氣道黏液分泌增加，小氣道阻塞，氣道壁受損，肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行性破壞，最終導(dǎo)致氣道重構(gòu)和氣流阻塞形成。反復(fù)發(fā)生的氣道慢性炎癥在COPD 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。可溶性細(xì)胞間黏附分子－1(sICAM-1)是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)之間黏附及相互作用的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，在炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前較多研究表明:sICAM-1 在COPD 患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)、痰、血漿和肺組織中均有一定程度的升高，認(rèn)為sICAM-1 參與了中性粒細(xì)胞在呼吸道的募集和活化，也參與了COPD 的炎癥過(guò)程，并與COPD的嚴(yán)重度分級(jí)呈正相關(guān)［6－8］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－ β(Transforming growth factor beta，TGF-β)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β 超家族蛋白，是一種多功能蛋白質(zhì)。其中TGF-βl 被認(rèn)為是COPD 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵致病因子之一，并認(rèn)為其作用機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)纖維化參與COPD 患者氣道和肺組織的重構(gòu)，從而促進(jìn)了COPD 的發(fā)生發(fā)展。有研究［9］表明:AECOPD患者血清TGF-β 濃度增高，提示TGF-β 可能在AECOPD 的氣道炎癥過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。本研究結(jié)果顯示:AECOPD 患者血清sICAM-1、TGF-β 均明顯高于正常水平，經(jīng)治療顯著下降，提示sICAM-1、TGF-β 參與了COPD 的急性加重和形成，與其他報(bào)道相符，表明sICAM-1、TGF-β 參與了AECOPD 的炎癥和氣道重塑過(guò)程。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，COPD 的發(fā)生多與久咳、久哮、久喘等疾病反復(fù)發(fā)作、遷延不愈相關(guān)。肺臟久病，痰濁、瘀血有形之邪阻滯肺絡(luò)，每因外邪誘使病情反復(fù)發(fā)作并加劇，形成惡性循環(huán)。目前多認(rèn)為，該病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，急性加重期以標(biāo)實(shí)為主，多見(jiàn)于痰、熱、瘀。痰熱壅肺，瘀阻肺絡(luò)，阻礙肺氣，則變生喘、咳、痰、脹諸癥;氣血運(yùn)行不暢而瘀滯于脈絡(luò)，則出現(xiàn)面色黧黑、唇甲紫暗等瘀血之象。本研究采用清肺化痰通絡(luò)法，中藥復(fù)方中膽南星味苦、微辛，性涼以清熱化痰，為君藥。黃芩苦寒瀉火，主入肺經(jīng)，善清泄肺熱助君以降肺火;橘皮、枳實(shí)辛行苦泄而行氣消痰，使氣順則痰消咳止;清半夏燥濕化痰，降逆氣，《本經(jīng)逢原》謂“半夏同蒼術(shù)、茯苓治濕痰;同瓜蔞、黃芩治熱痰;同南星、前胡治風(fēng)痰;同芥子、姜汁治寒痰”，可知其為治痰之要藥。此4 味藥降肺火，理肺氣，化痰熱，共助膽南星清熱化痰之力，為臣藥。杏仁味苦降泄，主入肺經(jīng)，肅降肺氣而能止咳平喘;葶藶子苦降辛散，性寒清熱，可專瀉肺中水飲及痰火而平喘咳;姜竹茹甘寒性潤(rùn)，善清化熱痰，且可除煩，可治痰火內(nèi)擾之胸悶痰多、心煩不寐等癥;當(dāng)歸味甘辛，性溫，質(zhì)潤(rùn)，為補(bǔ)血活血、潤(rùn)腸通便之藥;桂枝辛甘溫，辛以開(kāi)宣肺氣，甘溫以扶脾溫腎、助膀胱氣化而行水濕痰飲之邪;葉天士言:“久病入絡(luò)。”故以廣地龍咸寒以清熱平喘，通經(jīng)活絡(luò);絲瓜絡(luò)善通經(jīng)絡(luò)，有“通經(jīng)絡(luò)，和血脈，化痰順氣”之效。以上7 味藥降肺氣，清痰熱，通經(jīng)活絡(luò)，反佐潤(rùn)藥以兼制諸藥之燥，共為佐使。若便秘，加熟大黃、何首烏以增強(qiáng)通腑之力;痰多，加炒萊菔子、蘇子、白芥子以降氣化痰;氣虛乏力，加黨參、黃芪益氣扶正。綜觀本方，辛開(kāi)苦降，宣降同施，寒溫并用，使肺之治節(jié)有權(quán)，三焦通利。諸藥合用，共奏清熱化痰、瀉肺平喘、理氣通絡(luò)之效。使熱清火降，氣順痰消，則諸癥自解。

本研究結(jié)果顯示:清肺化痰通絡(luò)法結(jié)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可以改善患者的臨床癥狀、體征，提高臨床治療有效率，降低AECOPD 血清sICAM-1、TGF-β1 水平，說(shuō)明在AECOPD 的西醫(yī)治療中配合清肺化痰通絡(luò)法可以更明顯地降低患者血清sICAM-1、TGF-β1的高水平表達(dá)，改善CODP 患者的臨床癥狀，提高臨床療效。

綜上所述，AECOPD 患者外周血血清中sICAM-1、TGF-β1 水平明顯增高，治療后可顯著下降，提示sICAM-1、TGF-β1 參與了AECOPD 的形成和發(fā)展，是評(píng)估AECOPD 病情和預(yù)后的重要指標(biāo)。清肺化痰通絡(luò)法中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療，療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且兩組患者血清中sICAM-1、TGF-β1 水平下降幅度對(duì)比，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，表明清肺化痰通絡(luò)法可以通過(guò)降低sICAM-1、TGF-β1 水平，從而減輕肺部的炎癥反應(yīng)，抑制氣道及肺結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，減輕臨床癥狀，延緩CODP 的進(jìn)程。降低AECOPD 患者血清中sICAM-1、TGF-β1 的高水平表達(dá)可能是清肺化痰通絡(luò)法治療AECOPD 的作用機(jī)制之一。

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