軟肝化纖膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎所致肝硬化160例

鄭功澤，王 晶，劉建華

(濮陽市中醫(yī)醫(yī)院，河南濮陽457001)

肝硬化主要是由病毒性肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積、自身免疫學(xué)肝病、遺傳和代謝性疾病等導(dǎo)致肝臟持續(xù)損傷，肝細(xì)胞廣泛壞死，肝內(nèi)纖維組織彌漫增生，使正常肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，從而形成再生結(jié)節(jié)和假小葉。目前，我國乙型肝炎病毒攜帶者約占9.09%，大約有1.2億;而肝硬化患者血清乙型肝炎病毒(HBV)標(biāo)志物陽性占70%～90%，肝癌患者 HBV標(biāo)志物陽性率可達(dá)90%，顯著高于健康人群，提示HBV與肝硬化及肝癌高發(fā)有關(guān)［1］。慢性乙型肝炎所致肝硬化通常治療療程較長，抗病毒應(yīng)答率不滿意，部分患者停藥后易復(fù)發(fā)，甚至出現(xiàn)病情急劇惡化，且長期用藥易耐藥和突變，整體治愈率低。2007年1月—2010年1月，筆者采用軟肝化纖膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎所致肝硬化160例，總結(jié)報道如下。

1 臨床資料

選擇本院肝病門診及住院的慢性乙型肝炎所致肝硬化患者320例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組160例，男88例，女72例;年齡17～56歲;病程0.6～22 a。對照組160例，男97例，女63例;年齡19～57歲;病程0.6～24 a。所有病例均符合《慢性乙型肝炎防治指南》［2］中乙型肝炎肝硬化代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療前半年及治療期間均不再應(yīng)用其他抗病毒、抗肝纖維化的藥物。兩組一般資料對比，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

符合乙型肝炎肝硬化代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)、生化學(xué)、血液學(xué)檢查證實有肝細(xì)胞合成功能障礙及門靜脈高壓癥，和(或)組織學(xué)符合肝硬化診斷，Child－Pugh 評分［3］屬 A 級，排除其他因素引起的肝硬化及伴有食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，可納入試驗病例。

3 治療方法

對照組口服恩替卡韋分散片(由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號86901523001751)，每次0.5 mg，每日1次。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服軟肝化纖膠囊，每次3粒，每日3次。兩組療程均為48周，治療期間禁用其他保肝或調(diào)節(jié)免疫機(jī)能的藥物。

4 觀測指標(biāo)

①肝功能指標(biāo)，包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALB);②肝纖維化4項指標(biāo)，包括透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC－Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ－C);③HBV－DNA，采用定量PCR法［4］測定;④臟活組織學(xué)指標(biāo)，隨機(jī)選取100例進(jìn)行肝臟穿刺，觀測活化肝星狀細(xì)胞(HSC)、凋亡活化HSC的變化。

5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

自擬。顯效:臨床癥狀、體征均消失，肝功能、肝纖維化4項檢查均正常，HBV－DNA陰轉(zhuǎn)，和(或)肝臟活組織學(xué)檢查示活化HSC凋亡＞70%。有效:臨床癥狀、體征基本消失或明顯恢復(fù)，肝功能正常或明顯好轉(zhuǎn)(ALT、TBIL、ALB較原水平下降50%以上)，肝纖維化4項檢查正常或下降50%以上，HBV－DNA陰轉(zhuǎn)或下降50%以上，和(或)肝臟活組織學(xué)檢查示活化HSC凋亡＞50% ～≤70%。無效:臨床癥狀、體征均無明顯改變，肝功能、肝纖維化4項及HBVDNA檢查均無明顯好轉(zhuǎn)，和(或)肝臟活組織學(xué)檢查示活化HSC無明顯凋亡，或未按要求服藥及自行中止既定治療方案。

6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計分析軟件處理。計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)()±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗;等級資料組間比較采用Ridit分析;以P＜0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

7 結(jié)果

7.1 兩組療效對比

見表1。兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=3.68，P＜0.01，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組療效對比

7.2 兩組治療前后ALT、TBIL、ALB對比

見表2。

表2 兩組治療前后ALT、TBIL、ALB對比 ±s

表2 兩組治療前后ALT、TBIL、ALB對比 ±s

注:與同組治療前對比，＊＊P＜0.01;與對照組治療后對比，##P＜0.01。

組 別 例數(shù) 時間 ALT/(U·L－1)TBIL/(μmol·L－1)ALB/(g·L－1)治療組 160 治療前352.11±25.40 86.44±6.37 30.47±5.72治療后 51.10 ±24.51＊＊## 20.13 ±5.36＊＊## 35.16 ±5.21＊＊##對照組 160 治療前 353.12±26.65 85.66±6.51 30.01±6.02治療后 68.17±30.08＊＊ 25.57±5.41＊＊ 32.75±5.77＊＊

7.3 兩組治療前后HA、LN、PC－Ⅲ、Ⅳ－C對比

見表3。

表3 兩組治療前后 HA、LN、PC－Ⅲ、Ⅳ－C 對比 ng·mL－1，± s

表3 兩組治療前后 HA、LN、PC－Ⅲ、Ⅳ－C 對比 ng·mL－1，± s

注:與同組治療前對比，＊＊P＜0.01;與對照組治療后對比，##P＜0.01。

組 別 例數(shù) 時間 HA LN PC－Ⅲ Ⅳ－C治療組 160 治療前 245.33±28.68 186.54±30.28 231.44±26.42 176.80±29.36治療后 108.48±26.80＊＊## 94.33 ±31.58＊＊## 115.47 ±32.26＊＊## 80.47±27.34＊＊##對照組 160 治療前 248.72±26.39 182.42±31.56 230.47±29.69 173.63±28.40治療后 123.22±27.90＊＊ 109.83±35.50＊＊ 131.73±29.61＊＊ 95.19±28.44＊＊

7.4 兩組治療后HBV－DNA對比

見表4。兩組對比，經(jīng)卡方檢驗，χ2=18.19，P＜0.01，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 兩組治療后HBV－DNA對比 ±s

表4 兩組治療后HBV－DNA對比 ±s

組 別 例數(shù) HBV－DNA(＜5.0E+02IU/mL)治療組160 106對照組160 68

7.5 兩組治療前后活化HSC、凋亡活化HSC對比

見表5。

表5 兩組治療前后活化HSC、凋亡活化HSC對比個，± s

表5 兩組治療前后活化HSC、凋亡活化HSC對比個，± s

注:與同組治療前對比，＊＊P＜0.01;與對照組治療后對比，##P＜0.01。

組 別 例數(shù) 時間 活化HSC 凋亡活化HSC治療組 56 治療前23.44±11.40 7.05±3.47治療后 16.95±11.59＊＊ 10.78±5.72＊＊##對照組 44 治療前 22.67±12.25 7.37±3.22治療后20.48±13.35 8.12±2.78

7.6 不良反應(yīng)

兩組治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

8 討論

慢性乙型肝炎所致肝硬化是由于乙型肝炎病毒長期作用于肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞變性、壞死，炎細(xì)胞浸潤，肝內(nèi)微循環(huán)障礙，彌漫性纖維組織增生，最終導(dǎo)致肝纖維化。該病是肝硬化的早期階段，亦屬于肝硬化代償期，經(jīng)積極治療有逆轉(zhuǎn)的可能。對于該病的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)往往更多的依賴抗病毒藥物，再結(jié)合一定的調(diào)節(jié)免疫、保肝降酶治療，但是抗病毒藥物長期應(yīng)用存在耐藥及基因突變致使療效降低的缺點。近年來，筆者對軟肝化纖膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎后肝硬化做了充分的研究，臨床實踐已顯示出中西醫(yī)結(jié)合療法的優(yōu)越性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為:該病是由于脾腎虧虛，精氣不足，瘀血阻滯，導(dǎo)致氣血陰陽失調(diào)而發(fā)病。治療以益氣健脾、補(bǔ)腎填精、活血化瘀為主。

軟肝化纖膠囊是本院肝病科研制的純中藥制劑，由黃芪、淫羊藿、菟絲子、熟地黃、山茱萸、當(dāng)歸、赤芍、桃仁、莪術(shù)、土鱉蟲、皂角刺、雞血藤、山慈菇等藥物組成，具有明顯的調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、恢復(fù)肝功能和阻斷肝纖維化及肝硬化發(fā)展的作用。現(xiàn)代藥理研究［5］證實:黃芪對干擾素系統(tǒng)有明顯的刺激作用，包括自身誘生、促進(jìn)誘生和活性發(fā)揮3個方面;該藥能促進(jìn)小鼠對病毒誘生干擾素的能力，從而一定程度地抑制病毒繁殖;黃芪煎劑給小鼠每日口服，有保護(hù)肝臟、防止肝糖原減少的作用;黃芪有效成分黃芪甙有明顯的抗肝損傷作用，同時可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。淫羊藿能明顯增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫，還可使外周白細(xì)胞數(shù)增多;其有效成分多糖給小鼠皮下注射，能誘生干擾素;淫羊藿煎劑多糖、黃酮灌胃可使循環(huán)中血小板數(shù)量增多，促進(jìn)血小板生長，增加血小板聚集。菟絲子醇提水溶液能明顯抑制氚胸腺嘧啶核苷(3H－TdR)摻入艾氏腹水癌細(xì)胞DNA的合成，提示其有抗癌作用;此外，菟絲子有抗肝損害的作用。熟地黃水煎劑給失血性貧血小鼠灌服，可促進(jìn)紅細(xì)胞、血紅蛋白的恢復(fù)，加速造血細(xì)胞的增殖、分化;熟地黃還對纖溶酶原有激活作用，可顯著抑制肝臟出血性壞死及單純性壞死。山茱萸對非特異性免疫功能有增強(qiáng)作用，對于某些白細(xì)胞下降能促使其升高;其水提取物或醇提取物均能增強(qiáng)體液免疫。當(dāng)歸對小鼠急性四氯化碳中毒引起的肝損傷具有保護(hù)作用，能防止四氯化碳中毒引起的小鼠肝糖原減少;且該藥能保護(hù)細(xì)胞ATP酶、葡萄糖－6－磷酸酶、5－核苷酸酶和琥珀酸脫氧酶的活性，提示其具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用，并對恢復(fù)肝臟某些功能有一定作用。赤芍注射液對D－半乳糖胺所致大鼠肝損傷有明顯的保護(hù)作用。桃仁主要成分苦杏仁苷的水解產(chǎn)物氫氰酸和苯甲醛對癌細(xì)胞有協(xié)同破壞的作用，苦杏仁苷能幫助體內(nèi)胰蛋白酶消化癌細(xì)胞的透明樣黏蛋白被膜，使白細(xì)胞能夠接近癌細(xì)胞，甚至吞噬癌細(xì)胞;其水解產(chǎn)物氫氰酸及苯甲醛的進(jìn)一步代謝產(chǎn)物，分別對改善貧血及緩和腫瘤患者的疼痛亦有一定作用;桃仁提取物對肝細(xì)胞壞死變性及纖維化均有不同程度的改善。采用適當(dāng)濃度的莪術(shù)油注射液處理的艾氏腹水癌瘤苗 L615進(jìn)行主動免疫后，可使小鼠獲得明顯的免疫保護(hù)效應(yīng)，并具有一定的特異性，這可能與經(jīng)莪術(shù)處理過的腫瘤細(xì)胞的免疫原性發(fā)生了特異性增強(qiáng)有關(guān);莪術(shù)煎劑對家兔腹腔內(nèi)的自體血液和血塊，有較好的促進(jìn)吸收作用。土鱉蟲除了有明顯的抗腫瘤作用，還可使D－半乳糖胺所致肝損傷程度明顯減輕。雞血藤煎劑對小鼠脾細(xì)胞白細(xì)胞介素II的產(chǎn)生有促進(jìn)作用，針對白細(xì)胞減少癥有較好的療效。山慈菇對改善肝硬化臨床癥狀和恢復(fù)肝功能有一定效果，尤其對降低血清γ－球蛋白、提高白蛋白的療效顯著。軟肝化纖膠囊方中采用大量黃芪，益氣健脾;熟地黃、山茱萸、淫羊藿、菟絲子補(bǔ)腎填精，陰陽雙補(bǔ);桃仁、當(dāng)歸、莪術(shù)、土鱉蟲、赤芍、雞血藤補(bǔ)血活血，化瘀消癥;皂角刺、山慈菇清熱解毒。全方以益氣活血為主，輔以補(bǔ)腎健脾、解毒化瘀，共奏扶正祛邪之效。

本研究表明:軟肝化纖膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎所致肝硬化真正發(fā)揮了中醫(yī)藥特色，突出了中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢，從整體上增強(qiáng)了機(jī)體的抗病能力，抑制病毒復(fù)制，提高免疫調(diào)節(jié)，保護(hù)、修復(fù)肝細(xì)胞，阻止肝內(nèi)結(jié)締組織的異常增生，促進(jìn)增生的纖維結(jié)締組織降解與吸收，防止了肝硬化的發(fā)生，促進(jìn)肝硬化逆轉(zhuǎn)的療效顯著，應(yīng)積極推廣應(yīng)用。

［1］韓硬海，李樹桐.臨床肝臟病學(xué)［M］.濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，2005.

［2］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝病雜志，2005，13(12):881 －891.

［3］袁繼麗，劉成海，趙長青.肝硬化Child－Pugh評分的相關(guān)因素分析［J］.臨床肝膽病雜志，2011，27(3):270 －272.

［4］徐靜，張英波，樸素萍.熒光定量PCR法檢測乙型肝炎病毒研究［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(15):20 －21.

［5］丁安偉.現(xiàn)代中藥臨床手冊［M］.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2000.