全身麻醉藥物的神經毒性作用機制

宋兆瑩 張麗妍 于勝波

全身麻醉藥物的神經毒性作用機制

宋兆瑩 張麗妍 于勝波

全身麻醉藥;神經毒性;副作用

自1945年Levy報道3～4歲患兒術后出現短暫情緒后遺癥與麻醉密切相關以來［1］，人們一直未間斷對麻醉與神經認知行為障礙之間關系的研究［2］。1999年 Ikonomidou等［3］發現NMDA受體拮抗劑氯胺酮能誘導發育期大鼠海馬神經元凋亡。2003年Jevtovic-Todorovic等［4］研究表明異氟烷復合咪達吟侖能引起出生后7 d大鼠神經元凋亡大范圍增加，并損害大鼠遠期的學習記憶能力。此后，人們對全麻藥物對中樞神經系統毒性作用的研究迅速增加。本文對全麻藥物神經毒性的可能機制進行綜述。

1 NMDA受體拮抗作用

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是谷氨酸受體的主要亞型，是一種對鈣離子高度通透的配體電壓門控通道受體。NMDA受體在腦發育突觸可塑性、學習記憶方面都起到重要作用，如控制發育過程中大腦神經元回路的結構和突觸的可塑性，誘導長時程增強作用等［5］。現在普遍認為，在神經系統發育的高峰期，神經元對突觸環境的干擾特別敏感，在這時期使用氯胺酮等NMDA受體拮抗劑可干擾突觸發育的環境，導致神經細胞的凋亡和損傷［3］，并表現出劑量和時間依賴性［6］。

Wang等［7］研究指出氯胺酮處理后神經元可代償性上調NMDA受體NR1亞基。NR1是受體的功能部分，構成離子通道。NMDA受體的抑制后上調使大腦相關腦區接受谷氨酸神經遞質的刺激加強，導致細胞內鈣超載，鈣穩態破壞，誘導細胞凋亡。

眾所周知，NMDA受體功能在調控中樞神經系統神經遞質的平衡中起著非常重要的作用，NMDA受體拮抗劑可引起大鼠大腦皮質的后扣帶壓(PC)區域和后壓部皮質(RSC)區域的神經元損傷［8］，Farber等［9］推測，NMDA 受體拮抗解除了γ-氨基丁酸能神經系統對投射到PC區和RSC區域的基底前腦興奮性膽堿能和丘腦谷氨酸能通路的抑制作用，從而導致乙酰膽堿和谷氨酸的過度釋放，進而對PC區域神經元造成高刺激和傷害。

2 抑制中樞煙堿型乙酰膽堿受體活性

中樞膽堿能系統密切參與學習、記憶等認知功能，而吸入麻醉藥物對中樞煙堿型乙酰膽堿受體具有較強的抑制作用。最近研究表明，在低于臨床麻醉劑量時就可以明顯抑制神經元 α4β2 亞型煙堿受體的活性［10，11］。而且異氟醚抑制大鼠海馬LTP與α4β2亞型煙堿受體密切相關［12］。同時異氟醚麻醉后還能減少老年大鼠學海馬內的乙酞膽堿含量［13］。另外，氯胺酮在低于臨床麻醉劑量下也可以明顯抑制神經元煙堿受體(α4β2和 α7亞型)的功能［14］。由此推測，術后認知功能障礙(POCD)可能與乙酰膽堿受體抑制有關。可見全麻藥物不僅能影響腦發育，而且能夠引起老年腦功能障礙。

3 細胞凋亡

Klimaviciusa等［15］研究發現氯胺酮可致體外培養大鼠小腦顆粒細胞凋亡，說明氯胺酮的毒性存在細胞內機制。氯胺酮作用后細胞內Caspase-3明顯活化［16］，Caspase家族在介導細胞凋亡的過程中起著非常重要的作用，其中caspase-3為關鍵的執行分子。另外，促紅細胞生成素 (EPO)能夠減輕氯胺酮凋亡誘導作用［17］。EPO主要通過激活PI3K、Akt、GSK-3β信號通路，抑制Caspase-3的活性，從而產生保護作用。多數研究認為細胞內鈣超載，鈣穩態失衡是麻醉藥誘導凋亡的主要機制［18］。

但近幾年有研究表明，腦源性神經營養因子(BDNF)在一些條件下，通過非依賴性酪氨酸激酶(Trk)機制與較低親和力的p75NTR(p75 neurotrophin receptor)接合后，激活c-Jun氨基末端激酶信號通路發揮誘導細胞凋亡的作用［19］。Lu等［20］研究發現，常用復合麻醉藥異氟烷、咪達唑侖、氧化亞氮誘導7日齡大鼠神經細胞凋亡呈時間依賴性和BDNF依賴性，在大腦皮質細胞凋亡依賴于非依賴Trk的p75NTR的神經營養因子途徑起作用，而在丘腦卻是通過依賴于依賴Trk途徑的p75NTR的神經營養因子途徑引起神經細胞凋亡。β-雌二醇能夠上調活性Akt(serine/threonine protein kinase)的蛋白水平而保護麻醉藥所引起的神經細胞凋亡［20］。

異氟烷還可通過細胞內鈣上調過度激活胞內IP3受體［21］、細胞死亡調節子Bcl-2蛋白家族和活性氧(ROS)相關的線粒體途徑［22］或上調 Fas表達［23］等途徑啟動神經元凋亡。

然而Campbell等［24］研究結果顯示單獨或聯合使用臨床相關劑量的氯胺酮、一氧化亞氮和異氟烷對原代培養小鼠皮質神經元均未產生明顯的神經毒性作用，僅在超臨床劑量時，才產生顯著的細胞毒性。可見臨床使用濃度全麻藥物是否具有直接的細胞毒性，還有待進一步研究。

4 影響突觸可塑性

神經系統以調節神經元的內在特性和神經元間的突觸連接的能力來適應不斷變化的環境的特性，即可塑性。突觸的可塑性變化對各種刺激極為敏感。氯胺酮可影響恒河猴神經細胞突觸發生有關PSA-NCAM蛋白表達［25］。復合麻醉藥咪達唑侖、氧化亞氮、異氟烷致動物易受損腦區廣泛、永久性的神經元細胞凋亡跟突觸發生的有關調節蛋白(synaptophysin，synaptobrevin，amphiphysin，SNAP-25，and CaM kinaseⅡ)的表達有關［26］。還有直接證據表明，臨床相關濃度和時間的異氟烷麻醉能影響發育期神經元的神經突的生長速度和樹突棘數量，乃至突觸密度［27-29］。

吸入麻醉藥異氟醚對不同年齡大鼠的記憶功能均產生損害，特別是對老年大鼠的記憶損害作用更嚴重，這可能與其抑制海馬長時程增強效應(LTP)的形成而有關［12］。LTP是神經突觸可塑性和突觸傳遞的一種表現形式，是學習記憶的神經細胞學基礎。

不僅對幼年動物，麻醉藥對成年嚙齒類動物產生亦明顯的中樞神經系統損傷作用［30，31］。我們可以認為對外界刺激極其敏感的突觸可能是成年動物神經元損傷的首要受害者和導火索。

5 影響細胞代謝

Kamiya等［32］研究發現氯胺酮能夠增加大腦邊緣系統的血流量和葡萄糖利用率，細胞代謝增強。活性氧是細胞正常代謝的副產物，高代謝可能產生的過多的氧自由基，會導致氧化應激損傷細胞。Willis等［9］使用不同特性的抗氧化劑(如二甲基亞砜、維生素E等)和自旋捕捉劑(如5-二乙氧基磷酰基-5-甲基-1-吡咯啉-氮氧化物等)能不同程度地減輕氯胺酮誘導的神經毒性。

另外有研究發現，異氟烷、氟烷等常用麻醉藥改變了β-淀粉樣蛋白前體蛋白(β-amyloid protein precusor，APP)的生成降解過程，引起Aβ二級結構發生改變，促使Aβ聚集形成寡聚體，最終形成不可溶性纖維狀多肽在神經元間隙暴露沉積形成老年斑［19，33，34］。目前認為，Aβ 異常代謝是阿爾茨海默病發病的起始因素［35］，可見吸入麻醉藥有增加阿爾茨海默病(AD)的風險。

6 激活細胞因子

6.1 前炎癥因子 Wu等［36］研究發現異氟烷能引起小鼠腦內IL-1、IL-6和TNF-a等前炎癥因子表達增加。比照臨床嬰幼兒使用濃度和時間，異氟烷麻醉可短暫上調發育期大鼠海馬 IL-1βmRNA、IL-6 mRNA 和 TNF-αmRNA 的表達。NF-κB/IκBa信號通路可能參與了異氟烷引起的前炎癥因子表達上調［37］。這些炎癥因子由腦內膠質細胞分泌，在神經炎性反應和腦損傷中起到重要作用。在阿爾茨海默病(AD)模型小鼠中觀察到這類細胞因子表達明顯升高［38］，可見炎癥機制可能在異氟烷加重AD等神經退行性病變中起到重要作用。

6.2 缺氧誘導因子 缺氧誘導因子，Hypoxia inducible factor(HIF)-1α，作為異二聚體轉錄因子，在調節細胞促生存和死亡的兩條通路上均發揮作用。有實驗發現，在正常氧壓條件下異氟烷能夠激活了原代培養神經元和幼鼠腦內神經元的HIF-1α，同時神經元凋亡增加，幼鼠學習記憶能力下降［39］。可見HIF-1α有可能參與異氟烷麻醉的神經毒性機制，但具體通路有待進一步研究。

上述眾多研究揭示了全麻藥物具有一定的神經毒性，但也有研究提出不同的見解，如:異氟烷雖然能引起發育期皮層和海馬神經元凋亡增加，但是對遠期的學習記憶能力沒有影響［40］;單獨應用異氟烷或一氧化二氮對發育期獼猴大腦沒產生明顯影響［41］等。因此，全麻藥物與神經損傷之間的確切關系尚待進一步明確，而且到目前為止，還沒有確切的臨床證據說明全麻藥物具有不可逆的神經毒性［42］。如今，全身麻醉藥在外科手術中發揮著不可替代的作用［43］，不能因噎廢食。但隨著醫學科學的進步，人們逐步認識到麻醉藥也是“雙刃劍”。如何正確認識全麻藥物的神經毒性，尤其是幼兒麻醉的副作用和老年患者的術后認知功能障礙，已經成為麻醉學研究的新熱點。

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遼寧省博士科研啟動基金(項目編號:20111114)

116044大連市第三人民醫院藥劑科(宋兆瑩 張麗妍);大連醫科大學基礎醫學院(于勝波)

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