微栓子與頸動脈狹窄閉塞性病變的研究進展

吳秀娟綜述， 劉亢丁， 邢英琦審校

顱內外血管狹窄是缺血性卒中的高危因素，血管狹窄引起的卒中的主要機制包括急性血栓形成導致血管閉塞或穿支動脈的閉塞、動脈-動脈栓塞、低灌注或是上述各種因素之間的協同作用。在中國隨著人口的老齡化以及近年來血管超聲的廣泛應用，發現頸動脈狹窄的發生率呈上升趨勢，并有學者認為頸動脈狹窄者其頸部動脈斑塊的形成與破裂才是缺血性腦卒中的真正原因，其中狹窄管腔中的粥樣斑塊脫落形成血流中的栓子信號可導致顱內動脈栓塞，而經顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)是目前唯一的可以實時監測到微栓子信號(MES)的工具。因此本文將微栓子監測在癥狀性及無癥狀頸動脈狹窄患者中的臨床應用價值進行綜述。

1 微栓子監測在癥狀性頸動脈狹窄中的應用

1.1 微栓子在存在頸動脈狹窄患者分水嶺梗死發病機制研究中的應用價值 分水嶺梗死是癥狀性頸動脈狹窄患者中較為常見的卒中類型，分水嶺區域是兩條主要血管供血區域的末端的交界區，通常認為受血流動力學的影響較大，因此長期以來人們認為低灌注是其主要的發病機制。然而一些病理學的研究則發現分水嶺梗死與栓子栓塞相關，并且在尸檢時在分水嶺區發現栓子成分［1］，同樣有實驗研究發現栓子易于栓塞至分水嶺區域［2］。近年來隨著微栓子監測技術、灌注成像以及核磁彌散成像等技術的廣泛應用，人們對于分水嶺梗死發病機制的研究越來越多，但是結果并非完全一致。下面將分別對栓子監測在內、外分水嶺梗死的發病機制研究中的價值進行綜述。

內分水嶺梗死又稱皮質下分水嶺梗死，位于大腦前、中、后動脈與豆紋動脈、脈絡膜前動脈供血區域的交界區，多位于側腦室旁及基底節區的白質，影像學多表現為條束狀或串珠樣低密度灶。有學者認為［3］內分水嶺梗死主要是由于低灌注所致，而栓子可能參與但不是主要因素，在Ramez的［4］一項對于頸動脈狹窄患者的分水嶺區卒中的發病機制的研究中，應用氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描(FDG-PET)、頭部MRI、核磁灌注成像(PWI)以及TCD栓子監測對16例近期缺血性卒中癥狀伴有同側50%～99%頸動脈狹窄的患者進行研究發現:分水嶺梗死患者中頸動脈的狹窄程度與低灌注之間存在明顯相關性，同時PET顯示的頸部動脈的炎性斑塊與栓子的發生數目有關，因此他們的研究認為在癥狀性頸動脈狹窄的患者中，深部分水嶺梗死是由于重度的管腔狹窄導致的低灌注或是炎性斑塊脫落栓塞所致，但是未能證實此兩種機制是否存在協同作用。在Moustafa等的研究中［5］對16例存在70%以上的癥狀性頸動脈狹窄患者的MRI、PET以及TCD的研究結果發現:共有11名頸動脈狹窄者表現為串珠樣改變，其中8人為栓子陽性者，其中表現為串珠樣改變者的血流平均通過時間明顯高于健康對照組，而栓子的發生率與是否出現串珠樣改變無明顯相關，并且發現血流的平均通過時間與栓子的發生率之間存在負相關，因此他們的研究認為表現為內分水嶺梗死的機制并非全完全由于低灌注所致，而是栓塞與低灌注的協同作用。

外分水嶺梗死又稱為皮質分水嶺梗死，多為大腦前、中、后動脈供血區域的交界區，影像學表現為基底朝外，尖端朝向腦室的楔形低密度灶。對于外分水嶺梗死的發病機制，Rajiv等［3］的回顧性研究認為外分水嶺梗死則主要是由于低灌注與栓塞的協同作用，其中頸動脈炎性斑塊脫落的栓子栓塞又是主要因素，而低灌注則是次要因素，該研究的外分水嶺區的梗死多位于軟腦膜血管的供應區，由于前后循環的軟腦膜血管之間存在吻合支，因此相對于內分水嶺區域，外分水嶺區域側枝循環建立較快，受血流動力學影響相對較小，另外小的栓子易于脫落與此區域，因此多是低灌注與栓塞機制的共同作用所致。綜上目前對分水嶺的發病機制說法不一，有待于未來進一步的研究。

1.2 微栓子對癥狀性頸動脈狹窄患者未來的缺血性卒中復發具有預測價值 近年來有研究證實微栓子信號對存在顱內外血管狹窄患者未來缺血性卒中事件的復發具有預測價值。Censori等［6］選取50名60%以上的頸動脈狹窄并且在2個月內曾發生缺血性卒中癥狀的患者，研究其栓子信號與隨訪期內卒中事件的發生之間的關系，發現栓子發生率為40%，并且在平均19d的隨訪期內，7人缺血性卒中事件的復發，其中6人為栓子陽性組患者，這說明存在栓子信號的癥狀性頸動脈狹窄患者卒中復發風險明顯升高。另外Markus以及MacKinnon等［7］，對200例近期出現癥狀并伴有同側頸動脈狹窄的患者栓子監測1h，其中89人檢測到栓子信號，這些患者在90d的隨訪期內，有7人發生缺血性卒中、24人發生TIA，缺血性事件明顯高于栓子陰性組，因此MES的發生是癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性卒中復發的獨立預測因素，栓子也可作為頸動脈狹窄患者缺血性卒中危險分層的指標之一。

1.3 微栓子可作為癥狀性頸動脈狹窄患者的藥物治療效果的評價指標 微栓子監測可用來評價存在頸動脈狹窄患者急性卒中期抗凝、抗血小板聚集藥物的有效性、強度以及評價卒中的二級預防治療策略的有效性。阿司匹林一直以來是卒中二級預防中最常用藥物，但是由于個人對藥物的反應性不同，阿司匹林抵抗逐漸被人們關注，有研究［8，9］顯示存在阿司匹林抵抗的患者血管事件的風險為無抵抗組的4倍，同時有研究［10，11］證實在阿司匹林治療無效的腦血管疾病患者中卒中復發以及血管事件的發生率明顯升高。近期的一項對于頸動脈狹窄患者阿司匹林耐藥與栓子信號的研究［12］中發現阿司匹林耐藥在栓子陽性組患者較栓子陰性組患者更為多見(50%vs 17.4%)，因此通過栓子監測可以明確不同人群使用阿司匹林后的抗血小板聚集聚集效應如何，以發現那些阿司匹林耐藥人群可給予其他抗血小板聚集藥物。因此未來應該對臨床應用阿司匹林的患者進行監測并依據結果調整抗血小板聚集藥物治療的方案以減少栓子的發生率以及卒中風險。另外在CARESS試驗研究中［13］，選取了107名存在近期缺血性卒中癥狀，伴有同側頸動脈狹窄并且至少監測到1個微栓子信號的患者，被隨機分為應用單純阿司匹林以及同時阿司匹林和氯吡格雷聯合用藥組，在7d的隨訪期內發現單純應用阿司匹林組的患者仍有72.7%出現栓子，而聯合應用阿司匹林和氯吡格雷組的患者43.8%出現栓子，可見微栓子信號可以對存在頸動脈狹窄的缺血性卒中患者的臨床治療的有效性進行評價，同樣微栓子信號可用于替羅非班、S-亞硝基谷胱甘肽等藥物的療效評價［14，15］。

1.4 微栓子信號聯合大腦中動脈血流速度改變對于頸動脈內膜剝脫術后的腦缺血事件發生具有預測價值 頸動脈內膜剝脫術是預防存在頸動脈狹窄未來缺血性卒中的有效方法，尤其是狹窄程度在70%以上的癥狀性頸動脈狹窄患者可從中獲益，但是手術本身存在栓子脫落導致栓塞以及低灌注的風險，Caplan及Hennerici在之前曾報道血流動力學以及栓子栓塞機制具有協同作用，腦血管血流速度的降低可能導致栓子清除機制的受損，從而導致灌注受損區域易出現栓塞。目前的相關研究對于頸動脈內膜剝脫術中的栓子信號與術后的缺血性卒中癥狀是否存在相關性仍有爭議。2009年Mona Skjelland等對頸動脈內膜剝脫及支架術中的栓子信號與腦損傷的研究［16］對85例存在70%以上頸內動脈狹窄的并預期行頸動脈內膜剝脫術或支架術的術中栓子信號監測以及術前與術后核磁彌散加權成像(DWI)的研究結果發現:栓子信號與術中同側的缺血性卒中癥狀或是DWI上的新發梗死灶有關，但是此研究未將術中同側血管供血區可能同時存在低灌注這一危險因素考慮在內，因為低灌注可導致栓子清除機制的受損從而導致腦損傷。而近期另一項關于對頸動脈內膜剝脫術術中的栓子信號以及大腦中動脈低血流速度對術后缺血性事件具有預測作用的研究中［17］，對163名有同側頸內動脈狹窄的患者(大于70%的狹窄)行頸動脈內膜剝脫術，術中同時監測同側大腦中動脈的平均血流速度的監測以及栓子信號，發現大腦中動脈的平均血流速度(≤28cm/s)以及栓子信號(≥10個)對于術后新發的神經功能的缺失具有特異性及預測價值。因此對于行頸動脈內膜剝脫術的患者有必要進行術中栓子信號以及同側大腦中動脈血流速度的監測，以利于醫生改善手術技巧，預防術后缺血性卒中的發生，降低手術風險，最終提高頸動脈內膜剝脫術的安全性。

2 微栓子信號在無癥狀頸動脈狹窄患者中的應用價值

2.1 微栓子信號對無癥狀頸動脈狹窄患者的未來缺血性卒中具有預測價值 近50年來隨著檢查方法的進步與普及，無癥狀頸動脈的狹窄在人群中的發現率逐漸增高，小于70歲的人群中，頸動脈狹窄在男性中的發生率為4.8%，女性為2.2%，而在大于70歲人群中，頸動脈狹窄的發生率為12.5% ，女性為 6.9%［18］。

微栓子信號是癥狀性患者卒中風險及卒中復發的獨立預測因素，是否同樣是無癥狀的頸動脈狹窄患者未來卒中的預測因素?在2005年Abbott等［19］選擇了202例共計231條存在60%～99%的無癥狀頸動脈狹窄(其無癥狀定義為既往無任何缺血性卒中病史的)患者，研究其栓子信號與其未來缺血性卒中之間的關系發現，在平均隨訪34個月的時間內，在栓子陽性組的同側缺血性卒中的發生率為10%，而栓子陰性組的同側缺血性卒中的發生率為7%，二者之間無統計學意義，雖然此研究結果不支持栓子信號有助于篩選適于頸動脈內膜剝脫術的重度頸動脈狹窄患者的假設，卻提醒我們出現栓子信號的無癥狀頸動脈狹窄患者其未來缺血性卒中的發生率要高。而在David Spence等［20］對319例狹窄程度在60%以上的無癥狀頸動脈狹窄(其無癥狀定義為既往從未發生過缺血性卒中相關癥狀或是至少有18個月未出現癥狀者)患者間隔1w的2次微栓子監測，并隨訪了2年，研究發現無癥狀頸動脈狹窄者栓子的發生率為10%，栓子陽性組一年內卒中的風險率為15.6%，栓子監測陰性組患者年卒中風險僅為1%，說明栓子對無癥狀性頸動脈狹窄患者未來的卒中風險具有預測作用。同樣在2010年的一項對無癥狀頸動脈狹窄者微栓子信號的多中心的前瞻性研究中［21］對頸動脈狹窄程度大于70%無癥狀頸動脈狹窄且至少兩年內未出現缺血性卒中癥狀的患者進行栓子監測，結果發現自檢測之日起至隨訪2年內同側卒中及短暫性腦缺血發作(Transient ischemic attack，TIA)的風險率，其中栓子陽性組是栓子陰性組的2.54倍，單純同側卒中的比值為5.57。2年內同側卒中或TIA的年平均絕對風險率在栓子陽性組為7.13%，而栓子陰性組僅為3.04%。同側卒中的發生率在栓子陽性組為3.62%，而陰性組為0.70%。由此研究可見對無癥狀頸動脈狹窄患者進行栓子監測對其未來缺血性卒中或TIA事件的發生具有預測作用，因此微栓子監測技術有助于選擇無癥狀頸動脈狹窄并適于行頸動脈內膜剝脫術的具有高卒中風險患者。

2.2 微栓子信號在無癥狀性頸動脈狹窄患者治療方法選擇中的作用 有研究報道無癥狀頸動脈狹窄患者同側卒中風險及急性冠脈事件及血管疾病死亡風險呈增高趨勢，另外在2002年Zurab G等［22］關于無癥狀頸動脈狹窄患者的長期卒中風險以及其他血管事件的發生率的調查研究發現:小于49%的頸動脈狹窄的患者其10年及15年的同側卒中發病率分別為5.7%及8.7%，而50% ～99%的頸動脈狹窄的患者發病率分別為9.3%及16.6%。眾所周知，目前癥狀性重度頸動脈狹窄患者適于行頸動脈內膜剝脫術，但是對無癥狀頸動脈狹窄患者是否同樣適于行頸動脈內膜剝脫術仍有爭議，目前許多國家中推薦無癥狀頸動脈嚴重狹窄患者接受血管內膜剝脫術，其中美國大約有70%的頸動脈內膜剝脫術主要是針對于無癥狀頸動脈狹窄患者。近年來隨著藥物治療的發展，無癥狀頸動脈狹窄的風險已經明顯降低，近期的兩項研究顯示無癥狀頸動脈狹窄患者藥物治療后其卒中風險呈直線下降，低于內膜剝脫術及支架術的風險［23，24］，因此他們認為并非所有的無癥狀頸動脈狹窄患者均可從頸動脈內膜剝脫術中獲益，Abbott等的研究［25］報道至2005年為止無癥狀頸動脈狹窄患者的一年內卒中風險率低于1.5%，截止2007年低于1%。在2007年的SMART試驗研究中［26］發現狹窄率大于50%的無癥狀狹窄的患者3.6年內卒中風險僅為3%，而無血管狹窄患者的卒中風險僅為2%，由此可見無癥狀頸動脈狹窄患者缺血性卒中風險十分低，因此并非所有無癥狀頸動脈狹窄患者均可從頸動脈內膜剝脫術中獲益，而只有經TCD監測到微栓子信號的患者即未來具有高卒中風險的無癥狀頸動脈狹窄者被認為是可以從頸動脈內膜剝脫術中獲益，因為有報道顯示TCD監測到微栓子信號的無癥狀頸動脈狹窄患者2年內卒中的風險約為7%和14%［21，27］，因此頸動脈內膜剝脫術或支架術應該主要針對監測到栓子的患者。另外近期Topakian R等的一項關于435例狹窄程度在70%以上的無癥狀頸動脈狹窄患者的斑塊性質、微栓子信號以及未來卒中風險的研究中［28］發現:頸部動脈斑塊回聲特征以及監測到的栓子信號與同側卒中高風險之間顯著相關，研究顯示同時存在無回聲斑塊與栓子信號的患者的同側年卒中風險可達8%，因此他們認為聯合應用栓子監測聯合斑塊的特征對于風險卒中的預測價值更大，此種危險分層的方法有助于篩選適于頸動脈內膜剝脫術的患者。另一項對253例狹窄程度在60%以上的頸動脈狹窄的患者的應用3D-超聲以及栓子監測技術來評估患者卒中風險的研究［29］發現:3級以上的潰瘍斑塊以及存在栓子信號的患者其3年內的卒中或死亡風險明顯升高，因此無癥狀頸動脈狹窄患者可以由內科治療中獲益，但如果出現癥狀、發現潰瘍斑塊或是栓子信號，這些人群則為適于頸動脈內膜剝脫術或是支架術的高缺血性卒中風險人群。因此微栓子監測對于無癥狀的頸動脈狹窄患者的卒中風險分層，從而選擇適合的治療方式有價值。

3 微栓子信號在頸動脈狹窄患者應用價值的展望

由于TCD微栓子監測是目前唯一的可以實時監測到斑塊脫落形成的栓子信號的技術，而栓子信號可看成是頸部動脈不穩定斑塊標志物，它是不穩定的動脈粥樣硬化斑塊脫落形成的碎片或是斑塊的破裂從而激活凝血連鎖反應形成的小血栓斑塊。因此對于存在頸動脈狹窄者的危險分層不再只重視血管狹窄程度，而是應更加重視對頸部動脈斑塊穩定性的評價。隨著近年來對頸動脈易損斑塊識別的超聲及影像學技術的發展，微栓子監測技術可與這些技術聯合應用，對癥狀性頸動脈狹窄患者的卒中危險分層進行更為全面的評估，從而有助于個體化治療策略的制定，另外對無癥狀頸動脈狹窄患者的頸部動脈斑塊亦可進行全面的評估，對其未來缺血性卒中風險進行預測，進而選擇最適于行內膜剝脫術或支架術的高缺血性卒中風險的無癥狀頸動脈狹窄者。

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